依魯替尼單藥治療難治/復發的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的療效和不良反應的Meta分析

梁輝信， 王婷婷， 梁雪婷， 許貞書

慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)與小淋巴細胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)是同一種疾病的不同表現，主要發生在中老年人，是一種具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結聚集為特征[1]。在西方國家，CLL是最常見的成人白血病，每年的發病率約4.2/10萬[2]，而在亞洲的發病率低于1/10萬[3]。初診時CLL可表現為一種惰性腫瘤，患者經常無癥狀，可以選擇一線的含嘌呤類似物的化學免疫治療方案，初期可獲得良好的療效。但對于大多數患者，無論他們的初期療效如何，CLL都會進展為活動期，最后進入難治或復發階段[4-5]。而伴染色體17p缺失[del(17p)]的難治/復發CLL患者，即使使用一線化學免疫治療，反應時間也是短暫的，容易早期復發，生存率低。2016版NCCN指南對伴del(17p)的難治/復發CLL推薦依魯替尼作為一線治療[6]。依魯替尼近期于中國上市，國內對該藥的研究較少，單藥治療具體療效不明確，而其他國家各個臨床研究的樣本量較少，且結果存在差異。本研究檢索國內外所有依魯替尼單藥治療難治/復發CLL的研究，評價依魯替尼單藥治療難治/復發CLL的臨床療效及不良反應，以期為臨床治療提供幫助。

1 對象與方法

1.1納入和排除標準 納入標準：(1)研究對象：成人患者(年齡>18歲)，所患疾病為CLL/SLL；(2)干預措施：治療方案為依魯替尼單藥治療；(3)結局指標：總有效率(overall response rate，ORR)，完全緩解率(complete response，CR)，部分緩解率(partial response+partial response-lymphocytosis，PR+PR-L)，無疾病進展生存(progression-free survival，PFS)和不良反應(血液學毒性、房顫、出血等常見不良反應)[7]；(4)研究設計：臨床試驗或隊列研究，同一研究中僅納入最新的研究結果。排除標準：(1)研究人數<10人；(2)文章數據不完整；(3)為評論性文章或綜述。

1.2文獻檢索 英文檢索詞：chronic lymphocytic leukemia，small lymphocytic lymphoma，ibrutinib；中文檢索詞：慢性淋巴細胞白血病，小淋巴細胞淋巴瘤，依魯替尼；計算機檢索PubMed/Medline、Embase、The Cochrane Library、中國期刊網數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普網數據庫等，同時進行主題詞和自由詞定向檢索，檢索語言限制為英文和中文，納入符合標準的文獻。各數據庫檢索時限為建庫至2018年7月。由2位研究者按照納入和排除標準獨立篩選文獻，有爭議時由第三方協助解決。

1.3資料提取 由2位研究者獨立閱讀所獲文獻的題目和摘要，嚴格按納入和排除標準排除無關文獻后，閱讀剩余文獻全文，采用事先設計的表格提取相關數據。提取主要內容包括：第一作者、發表時間、所在地區、研究類型、研究對象數量、中位年齡、性別、給藥劑量和平均給藥療程、觀察指標。

1.4納入文獻的質量評價 依據Cochrane風險偏倚評估工具[8]對納入的隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)文獻進行質量評估；采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)[9]對納入的非隨機對照試驗(non-randomized controlled trial，nRCT)或隊列研究進行質量評估。

1.5統計學處理 采用Stata 15統計軟件進行統計學分析，采用I2檢驗評價文獻間異質性，若P<0.1或I2>50%提示各文獻間存在統計學異質性，采用隨機效應模型分析，反之采用固定效應模型分析，區間估計采用95%置信區間(95% confidence interval，95%CI)。必要時進行敏感性分析。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 最初檢索得到581篇文獻，其中英文561篇，中文20篇。去除重復項后，剩余508篇。通過閱讀文獻的標題和摘要后剔除392篇無關文獻。剩余116篇文獻經全文閱讀后，最終納入10篇文獻,全部為英文文獻，包括4篇隊列研究和6篇臨床試驗，其中2篇為RCT。10篇文獻基本資料具有可比性。文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程Fig 1 Flow diagram of document selection

2.2質量評價 以Cochrane風險偏倚評估2篇RCT文獻(表2)，剩余8篇文獻的通過NOS評分(表3)，文獻質量均≥5分。10篇文獻質量均較高。

表1 研究患者基線情況

NR：not reach；/：未闡述；PFS：無疾病進展生存.

表2 Cochrane風險偏倚評估

表3 Newcastle-Ottawa Scal質量評價

2.3Meta分析結果

2.3.1發表偏倚 對依魯替尼單藥治療難治/復發CLL的ORR繪制漏斗圖(圖2)，未見明顯發表偏倚。

CLL：慢性淋巴細胞白血病；orr：總有效率；s.e：標準誤.圖2 依魯替尼單藥治療難治/復發CLL的總有效率的漏斗圖Fig 2 Funnel plot graphics of the efficacy of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL

2.3.2有效率 包括CR，PR，PR-L。PR-L是使用依魯替尼治療后出現短暫淋巴細胞增高，淋巴結、脾臟縮小，不作為疾病進展[1]。

在納入的10篇文獻中，患者總數為1 262例。綜合10篇文獻的研究結果，依魯替尼單藥治療的ORR為0.80(95%CI：0.68～0.92，I2=0%)(圖3)，不存在異質性；其中依魯替尼單藥治療的CR為0.04(95%CI：0.03～0.05)(圖4)。

在納入的4篇文獻中，伴del(17p)的難治/復發CLL的患者總數為256例。綜合4篇文獻的研究結果，伴del(17p)的難治/復發CLL的ORR為0.81(95%CI：0.76～0.86)(圖5)。

2.3.3不良反應分析 常見的不良反應包括血液學毒性和非血液學毒性不良反應，血液學毒性包括中性粒細胞減少、血小板減少和血紅蛋白降低，而心房顫動和出血是常見的非血液學毒性不良反應，尤其等級≥3級出血，可導致患者停藥。為此，筆者對依魯替尼主要不良反應的發生率進行統計。

等級≥3級的血液學毒性不良反應中，中性粒細胞減少最常見。對7篇文獻納入的891例患者進行統計，發生率為0.10(95%CI：0.07～0.12)(圖6)；6篇文獻納入的726例患者中，血小板減少的發生率為0.08(95%CI：0.05～0.11)(圖7)；5篇文獻描述了血紅蛋白降低的發生率，其中1篇描述等級≥3級的血紅蛋白降低的發生率為0[10]，統計5篇共625例患者中，血紅蛋白降低的發生率為0.04(95%CI：0.02～0.06)(圖8)。

對7篇文獻納入806例的患者進行統計，其中1篇文獻描述等級≥3級的出血的發生率為0[15]，而所有等級≥3級的出血發生率為0.02(95%CI：0.01～0.03)(圖9)；對8篇共971例患者進行統計，心房顫動的發生率為0.05(95%CI：0.04～0.07)(圖10)。

CLL：慢性淋巴細胞白血病； ES：效應量； CI：置信區間.圖3 依魯替尼單藥治療難治/復發CLL的總有效率Fig 3 The efficacy of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL

CLL：慢性淋巴細胞白血病； ES：效應量；CI：置信區間.圖4 依魯替尼單藥治療難治/復發CLL的完全緩解率Fig 4 Thecomplete remission rate of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL

CLL：慢性淋巴細胞白血病； del(17p)：染色體17p缺失； ES：效應量； CI：置信區間.圖5 依魯替尼單藥治療伴del(17p)的難治/復發CLL的總有效率Fig 5 The efficacy of ibrutinib monotherapy in the refractory/recurrent CLL with del(17p)

ES：效應量； CI：置信區間.圖6 依魯替尼治療患者等級≥3級的中性粒細胞減少的發生率Fig 6 Incidence of grade≥3 neutropenia in patients received ibrutinib therapy

ES：效應量； CI：置信區間.圖7 依魯替尼治療患者等級≥3級的血小板減少的發生率Fig 7 Incidence of grade≥3 thrombocytopenia in patients received ibrutinib therapy

ES：效應量； CI：置信區間.圖8 依魯替尼治療患者等級≥3級的血紅蛋白降低的發生率Fig 8 Incidence of grade≥3 hemoglobin decreased in patients received ibrutinib therapy

ES：效應量； CI：置信區間.圖9 依魯替尼治療患者等級≥3級的出血的發生率Fig 9 Incidence of grade≥3 bleeding in patients received ibrutinib therapy

ES：效應量； CI：置信區間.圖10 依魯替尼治療患者心房顫動的發生率Fig 10 Incidence of grade≥3 atrial fibrillation in patients received ibrutinib therapy

3 討 論

近幾年，隨著人們對CLL發病機制的深入理解，許多新的藥物孕育而出，如Bruton tyrosine kinase(BTK)抑制劑依魯替尼，PI3K抑制劑Idelalisib，BCL2抑制劑Venetoclax，免疫調節劑來那度胺等，讓難治/復發CLL的治療發生革命性改變。其中，BTK是B細胞受體信號通路的一個重要組成部分，在正常和惡性B細胞的增殖、活化、遷移、歸巢中起重要作用。依魯替尼是一種不可逆的BTK抑制劑，可與BTK活性位點上的半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性地共價結合，不可逆地使BTK失活，進而抑制BCR信號通路的激活[19]。本研究通過Meta分析評估依魯替尼治療難治/復發CLL的有效性和安全性，在納入的10個地區共1 262例難治/復發CLL患者，發現依魯替尼單藥治療的ORR達0.80(95%CI：0.68～0.92，I2=0%)；對于伴del(17p)難治/復發CLL患者，依魯替尼單藥治療的ORR也高達0.81(95%CI：0.76～0.86)。對于伴del(17p)難治/復發CLL患者，有研究認為含嘌呤類似物方案化療可以介導del(17p)/TP53基因依賴性的細胞反應，同時有助于del(17p)/TP53基因的惡性克隆演化[20-21]。克隆演化可以促進疾病進展發生Richter轉化，發生Richter轉化的患者對化學免疫治療療效差，異基因造血干細胞移植是控制疾病的唯一選擇[22]，但由于大多數CLL患者的年齡較高，同種異體造血干細胞移植無法廣泛應用，且移植相關死亡率同樣令人擔憂。顯然，依魯替尼治療明顯改善了這部分患者的預后。因收集的各個文獻資料中隨訪時間不同，提供的PFS數據不完整，未對依魯替尼單藥治療難治/復發CLL患者的PFS進行統計分析，但納入的9篇文獻中位隨訪時間在27.6月內的中位PFS都未達到，而其中一篇中位隨訪時間在5年的依魯替尼依魯替尼單藥治療難治/復發CLL患者的中位PFS達51月[18]。綜上所述，對于難治/復發CLL患者，依魯替尼治療是有效的手段。

藥物的不良反應是臨床工作中棘手的問題，與依魯替尼治療相關的最常見血液學毒性不良反應是中性粒細胞減少，發生率為0.10(95%CI：0.07～0.12)。隨著中性粒細胞減少發生，感染的發生率勢必增加，這將成為使用依魯替尼治療難治/復發CLL的另一個挑戰。此外，關于依魯替尼的非血液毒性不良反應中，以房顫和出血居首。有研究顯示，依魯替尼相關的心房顫動的相對危險度(relative risk，RR)為3.9(95%CI：2.0～7.5)[23]，其機制可能與依魯替尼抑制心臟PI3K-Akt信號傳導相關[24]。本研究統計的心房顫動的發生率為0.05(95%CI：0.04～0.07)。因此，臨床上使用依魯替尼治療時，監測心臟功能是不可或缺的。另一項研究統計依魯替尼相關的出血的RR為1.66(95%CI：0.96～2.85)，其具體機制尚未闡明，可能與抑制血小板聚集和黏附相關[25]，本研究結果顯示，等級≥3級的出血發生率為0.02(95%CI：0.01～0.03)，提示應警惕使用依魯替尼后大出血的發生，及時采取對應的治療。

本研究的不足之處，因無法搜集每一位患者的具體數據，無法對患者的年齡、性別、體能狀態、病情程度、伴隨癥狀、既往治療方案的療效(包括持續緩解時間)及耐受性等影響研究結果的相關因素進行進一步分析，也無法對生存數據(如無進展生存率，總生存期等)進行統計。由于未對用藥劑量做出統一的限制，無法得出劑量相關性對結局帶來的影響。而依魯替尼近期于中國上市，國內對該藥的研究較少，僅納入1篇亞太地區的文獻，因此文中所得到的信息對于國內患者僅是參考，其結果尚需國內進一步通過多中心、大樣本、前瞻性研究加以驗證。同時本文重點研究依魯替尼單藥治療難治/復發CLL，未計算依魯替尼聯合其他方案治療為難治/復發CLL患者帶來的收益，這將為下一步研究提供方向。