克唑替尼治療非小細胞肺癌致嚴重藥品不良反應影響因素分析*

王 文，吳仕平，譚鑫宇，張 歡，王怡鑫，程祝忠

（1.四川省遂寧市中心醫院，四川 遂寧 629000； 2.四川省遂寧市中醫院，四川 遂寧 629000； 3.四川省腫瘤醫院·電子科技大學醫學院附屬腫瘤醫院，四川 成都 610041）

晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者除ALK突變影響腫瘤細胞的生長外，c-met異常表達也調節腫瘤細胞增殖。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦克唑替尼用于ALK融合突變和c-met基因突變的NSCLC患者［1］；克唑替尼可作用于 ROS-1 基因突變的患者［2］。目前，克唑替尼廣泛用于吉非替尼、厄洛替尼等人表皮生長因子受體（EGFR）拮抗劑耐藥并有 ALK突變的NSCLC患者，療效顯著［3］。本研究中探討克唑替尼治療非小細胞肺癌致嚴重藥品不良反應（ADR）相關危險因素，為臨床安全、有效使用克唑替尼，以及預防藥品不良反應提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 調查對象

調取四川省腫瘤醫院2017年1月至2018年6月使用克唑替尼膠囊（商品名賽可瑞，美國輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20130076，規格為每粒250 mg）250 mg，每日2次，直至疾病進展，腎功能異常或無法耐受而減量至每日1次的患者的臨床資料。104例患者中發生嚴重ADR的共39份。因克唑替尼大多數均為口服，院外治療，發生嚴重ADR的界定標準為患者不能耐受腹瀉、嘔吐、視覺異常、惡心、咳嗽、暈眩等癥狀返院，需對癥治療，或中性粒細胞減少，低蛋白血癥和白細胞降低達Ⅲ度以上，轉氨酶升高到標準值的3倍以上，肌酐清除率低于標準值，視為克唑替尼嚴重ADR的病歷［4］。

1.2 方法

采用回顧性調查分析，查閱相關病歷資料，從藥物過敏史、藥物服用時間、既往藥物治療情況、體質量指數（BMI）、肝腎功能、年齡、性別、內科并發癥（高血壓、糖尿病等）、克唑替尼服用劑量和時間等［5-6］進行信息收集。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件中非條件Logistic回歸模塊對數據進行回歸分析。以是否發生ADR為因變量，以藥物過敏史、原患疾病時間、性別、年齡、服用劑量和時間、既往治療情況、BMI，肝腎功能等因素為自變量進行單因素分析。年齡和BMI作為計數變量，采用兩樣本t檢驗對發生組和未發生組進行統計學分析，對其余計量變量的因素進行非條件Logistic回歸分析［7］。

2 結果

2.1 一般資料

本次共調查104份病歷，未發生ADR患者平均年齡為（56.83±8.53）歲，發生過敏患者平均年齡為（63.41 ±9.46）歲；未發生 ADR 患者 BMI平均值為（23.58 ±2.48）kg/m2，發生 ADR 組患者 BMI平均值為（23.92 ±2.25）kg/m2；男 50 例 （48.08% ），女 54 例（51.92% ）；過敏史 10 例（9.60% ），其中 2 例（5.10% ）發生嚴重ADR；既往使用靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼的患者數分別為 50例（48.08%），27例（25.96% ），27 例（25.96% ），嚴重 ADR 分別發生 19，11，9例；服用劑量多以250 mg、每日2次為主，共94例（90.38%），低劑量的患者僅有1例發生嚴重ADR；服藥時間大于 3個月 88例（84.62%），其中發生嚴重ADR共34例；有內科并發癥的共24例（23.08%），其中 19例發生嚴重 ADR；服藥前化療患者 28例（26.92%），其中 9例發生嚴重 ADR。

2.2 單因素分析

將病歷分為發生嚴重ADR組和未發生嚴重ADR組，對可能影響嚴重ADR結果的兩組計數變量（年齡和BMI）進行t檢驗；對可能影響結果的其他計量變量進行 χ2檢驗。t檢驗結果顯示，是否發生嚴重ADR的兩組患者年齡有顯著差異，BMI無差異；χ2檢驗結果顯示，服用靶向藥物時間和是否有內科并發癥對結果影響有顯著差異，其余各變量對嚴重ADR的發生無顯著影響。單因素分析結果見表1。

表1 克唑替尼嚴重ADR影響因素單因素分析結果

2.3 多因素分析

以單因素分析所得的關聯為基礎，以患者年齡、服用靶向藥物時間和是否有內科并發癥為自變量進行多因素非條件Logistic回歸分析。Logistic回歸分析結果顯示，以是否發生嚴重ADR為因變量，患者年齡、服用靶向藥物時間和是否有內科并發癥為協變量，方法選擇為“輸入”，結果見表 2。

表2 多因素非條件Logistic回歸分析結果

3 討論

由單因素分析結果可知，克唑替尼致嚴重ADR組平均年齡63.41歲，未發生組為56.83歲，平均高6.58歲，因此，年齡是嚴重ADR發生較重要的因素［8］。單因素分析BMI可知，兩組患者平均BMI差異很小，而BMI與體表面積成正相關，說明本研究納入患者BMI基線較一致，因此BMI對分析結果影響不明顯。

發生嚴重ADR患者的性別無差異，說明ADR可能與性別無關；僅有10例患者記錄有藥物過敏史，但發生嚴重ADR組和未發生組無顯著差異，說明患者其他藥物過敏史與克唑替尼嚴重ADR的發生關系不明顯，可能與克唑替尼藥物作用靶點和作用機制有關［9］。

克唑替尼臨床主要用于吉非替尼、厄洛替尼等第1代EGFR受體拮抗劑耐藥并有ALK突變的NSCLC患者，故既往藥物使用情況可能會對克唑替尼導致嚴重ADR有影響，特別是在使用EGFR受體拮抗劑導致皮疹的患者，可能會有更高的發生可能性。單因素分析結果中，3種既往使用第1代EGFR受體拮抗劑的患者發生嚴重ADR的數量無顯著差異，說明前期EGFR受體拮抗劑的應用對克唑替尼至嚴重ADR的發生無必然聯系。因克唑替尼作用靶點不同［10］，其導致ADR的作用機制也不同，因此本研究結果證實了腫瘤靶向藥物的位點不同，其ADR的發生原理和結果均有差異。

6例患者肝功能輕度異常，ALT/AST升高不足2倍，臨床為保證患者得到及時治療，仍使用克唑替尼，其中1例出現了嚴重的腹瀉，其余并未發生嚴重ADR。由單因素分析結果可知，輕度肝功能異常并未導致嚴重ADR發生率增加，但本研究中肝功能異常的病例數較少，還需要納入更多病例才能得出更可靠的結論。我院臨床治療一般3個月需要進行大型檢查，評估治療效果，而ADR發生與持續應用時間有一定關系［11］，因此以3個月評估療效時作為分界，來判斷累積服用時間長短是否與嚴重ADR發生相關。通過單因素分析，服用時間的長短與嚴重ADR的發生率成正相關，服藥時間越長，特別是連續服用超過3個月評估期，發生嚴重ADR的概率越高。

24例患者有內科常見并發癥，其中高血壓6例，合并糖尿病7例，合并慢性阻塞性肺疾病3例，8例患者同時患有高血壓和糖尿病。通過單因素分析，24例患者嚴重ADR發生率較普通患者有顯著差異。存在基礎疾病的患者，其身體病理生理狀態發生變化，且高血壓等需長期服用的藥物可能與克唑替尼引起不可預料的生物效應，導致嚴重ADR發生概率增加。

28例患者在服用克唑替尼前進行了化療，方法包括紫杉醇+鉑類、吉西他濱+鉑類和培美曲塞二鈉+鉑類。化療的毒副作用較大，對患者身體狀況有一定影響，也可能間接導致服用克唑替尼嚴重ADR的發生。化療患者與未化療患者服用克唑替尼發生嚴重ADR的比例無顯著差異，也反映靶向藥物的ADR主要與靶點的生物效應更相關。

由多因素非條件Logistic回歸分析可知，內科并發癥和年齡對是否發生嚴重ADR有顯著影響。其中，內科并發癥的患者服用克唑替尼發生嚴重ADR的概率是無并發癥患者的6.915倍；在控制其他因素條件下，患者年齡每增加1歲，發生嚴重ADR的風險提高2.053倍［12］。

克唑替尼累積居前3位的ADR分別為呼吸系統損害（32.3%）、胃腸系統損害（25.8%）和心律及心率紊亂（12.9% ）［10］；我院服用克唑替尼嚴重 ADR 的主要為腹瀉、惡心嘔吐、視覺異常、暈眩和粒細胞減少；針對腹瀉，臨床可應用蒙脫石散等止瀉藥對癥處理；惡心嘔吐可口服或注射5-HT3受體拮抗劑；對于粒細胞減少，可在醫院注射長效或短效粒細胞刺激因子，并定期復查血常規；對于嚴重視覺異常，應經專科醫師會診評估后對癥治療，必要時停藥。

綜上所述，克唑替尼臨床療效顯著，但應密切觀察服藥后ADR的發生情況，尤其是有內科并發癥和高齡患者，如導致嚴重ADR不能耐受，囑患者及時返院就診。