奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱或替吉奧對(duì)晚期結(jié)腸癌患者miR- 21 表達(dá)的影響及臨床療效評(píng)估

舒寧波，蔣緒敬

重慶市墊江縣人民醫(yī)院普外科，重慶 408308

近幾年來(lái)，我國(guó)結(jié)腸癌的發(fā)病率越來(lái)越高，屬于一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)患者的生命安全的威脅極大，有1/3 的結(jié)腸癌患者在經(jīng)過(guò)確診后就處于晚期階段，1/2 的患者在經(jīng)過(guò)治療康復(fù)后，會(huì)存在復(fù)發(fā)情況，對(duì)于結(jié)腸癌患者，通常會(huì)采用化療進(jìn)行治療，可以得到有效的治療效果，臨床中通過(guò)奧沙利鉑與卡培他濱對(duì)晚期結(jié)腸癌患者進(jìn)行治療，可以取得一定的治療效果，但是治療效果不甚理想。 替吉奧是一種新型的抗代謝藥物，其具有較高的安全性及避免血栓的形成優(yōu)點(diǎn)。該次研究，筆者從該院在2015 年5 月—2018 年5年，3 年時(shí)間內(nèi)收治的晚期結(jié)腸癌患者中隨機(jī)抽取出105 例患者，進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)研究，評(píng)估臨床治療效果，以期為臨床中晚期結(jié)腸癌患者的治療提供有效的治療依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究，筆者從該院收治的晚期結(jié)腸癌患者中隨機(jī)抽取出105 例患者，進(jìn)行試驗(yàn)研究，將所有患者按照隨機(jī)化方法分成兩組，一組患者通過(guò)奧沙利鉑與替吉奧進(jìn)行聯(lián)合治療，叫做實(shí)驗(yàn)組（n=55），一組患者通過(guò)卡培他濱與奧沙利鉑進(jìn)行聯(lián)合治療，叫做對(duì)照組（n=50），實(shí)驗(yàn)組中男性患者有33 例，女性患者有22例；其中最小年齡的患者為28 歲，最大年齡的患者為62 歲，平均年齡為（42.65±4.51）歲。 對(duì)照組患者中男性患者有27 例，女性患者有23 例；最小年齡的患者為29 歲，最大年齡的患者為64 歲，平均年齡為（42.98±4.06）歲；所有患者均得到該院的通知并同意作為該次研究的研究對(duì)象，并上報(bào)該院倫理委員會(huì)，并得到批準(zhǔn)。 105 例患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)組織病理確診為晚期結(jié)腸癌；至少有1 個(gè)可以通過(guò)MRI 進(jìn)行測(cè)量的病灶；生存期經(jīng)過(guò)預(yù)測(cè)超過(guò)3 個(gè)月；骨髓儲(chǔ)備正常；無(wú)心肺功能存在病變者；無(wú)合并高血壓、糖尿病者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能出現(xiàn)障礙； 有第2 種原發(fā)性腫瘤的存在；中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移病灶；對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物過(guò)敏者；主動(dòng)退出該次研究者。

1.2 方法

治療方法：實(shí)驗(yàn)組患者通過(guò)奧沙利鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093892）聯(lián)合替吉奧（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100135）進(jìn)行治療： 將130 mg/m2的奧沙利鉑與500 mL 50 g/L 的葡萄糖注射液混合，進(jìn)行靜脈滴注，替吉奧的服用：如果患者的體表面積超過(guò)1.5 m2，服用60 mg/次，體表面積在1.25～1.5 m2之間，則服用50 mg/次，體表面積＜1.25 m2，服用40 mg/次，2 次/d，持續(xù)服藥2 周后停藥1 周；對(duì)照組患者通過(guò)奧沙利鉑與卡培他濱（國(guó)藥準(zhǔn)字H20123412）進(jìn)行聯(lián)合治療：奧沙利鉑同上，卡培他濱：靜脈滴注2 500 mg/m2，持續(xù)治療2 周后停藥1 周。 兩組患者3 周為1 個(gè)療程，一共治療兩個(gè)療程。

檢測(cè)方法：在治療前1 d 以及治療后7 d，抽取空腹?fàn)顟B(tài)下患者的靜脈血5 mL，對(duì)患者的血清白介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)，使用PT-PCR 方法對(duì)miR-21 的表達(dá)情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并對(duì)兩組患者的治療指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)兩組患者的血清白介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）以及miR-21 的水平以及治療總有效率、化療不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行比較。

1.4 療效評(píng)定

根據(jù)WHO 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)： 康復(fù)： 腫瘤完全消失；顯效：腫瘤面積得到50%以上的縮小；有效：腫瘤面積得到＜50%的縮小，無(wú)效：腫瘤面積無(wú)縮小或腫瘤進(jìn)一步增大。 總有效率= 康復(fù)率+顯效率+有效率[1]

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，進(jìn)行t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清IL-2，TNF-α 表達(dá)水平比較

治療前，兩組患者血清IL-2，TNF-α 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后，對(duì)照組患者血清IL-2，TNF-α 表達(dá)水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 實(shí)驗(yàn)組患者血清IL-2，TNF-α 表達(dá)水平稍有降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血清IL-2，TNF-α 表達(dá)水平比較[（±s），U/mL]

表1 兩組患者治療前后血清IL-2，TNF-α 表達(dá)水平比較[（±s），U/mL]

注：#與治療前相比,P＞0.05;* 與治療前相比,P＜0.05

組別 時(shí)間 IL-2 TNF-α實(shí)驗(yàn)組（n=55）對(duì)照組（n=50）治療前治療后治療前治療后50.26±4.62（49.65±5.24）#51.02±4.53（41.46±6.53）*41.35±3.56（40.51±4.15）#40.98±3.13（30.43±4.36）*

2.2 兩組患者治療前后血漿miR-21 表達(dá)水平比較

藥物治療前，兩組患者的血漿miR-21 表達(dá)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療后，兩組患者miR-21 表達(dá)水平均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），實(shí)驗(yàn)組血漿miR-21 表達(dá)水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血漿miR-21 水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血漿miR-21 水平比較（±s）

注：#與治療前相比，P＜0.05；* 與對(duì)照組治療后相比，P＜0.05

組別時(shí)間 miR-21實(shí)驗(yàn)組（n=55）對(duì)照組（n=50）治療前治療后治療前治療后9.26±1.25（3.13±0.32）*9.53±1.53（6.49±0.41）#

2.3 兩組患者的治療總有效率比較

實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者的治療總有效率比較[n(%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

實(shí)驗(yàn)組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

對(duì)于晚期結(jié)腸癌患者的治療原則為綜合治療，化療藥物可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。 對(duì)于結(jié)腸癌常用的化療藥物主要有奧沙利鉑、 卡培他濱。奧沙利鉑通過(guò)破壞DNA 的復(fù)制，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡情況，達(dá)到抗腫瘤作用。 而卡培他濱屬于一種氟尿嘧啶藥物，其代謝5-氟尿嘧啶具有抗腫瘤效果的，抑制細(xì)胞分裂作用，從而達(dá)到治療效果，兩者對(duì)結(jié)腸癌的治療在一定階段取得一定的治療效果，但是治療效果差，同時(shí)不良反應(yīng)重，例如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征等疾病。 替吉奧是一種由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的新型抗癌藥物，替加氟經(jīng)過(guò)一定程度的代謝，可產(chǎn)生抗血管生成的作用，具有毒性低微，有效避免血栓形成的優(yōu)點(diǎn)[2]，同時(shí)替吉奧中的吉美嘧啶可以延長(zhǎng)氟尿嘧啶的有效存在時(shí)間，從而達(dá)到提高治療效果，另外其中的奧替拉西鉀避免氟尿嘧啶出現(xiàn)磷酸化，同樣也可以提高治療效果。再者，替吉奧還可以從一定程度上抑制使5-FU 的降解，增強(qiáng)藥物的治療效果，替吉奧中還存在一種物質(zhì)，那就是乳清酸鉀的，它可以防止5-FU 發(fā)生磷化反應(yīng)，從而降低患者的消化道癥狀，使消化道的毒性減弱，提高患者的藥物耐受性[3]。該研究結(jié)果顯示，在治療過(guò)程中實(shí)驗(yàn)組在對(duì)晚期結(jié)腸癌患者的有效率（65.5%）明顯高于對(duì)照組有效率（42.0%）。

MicroRNA 是一類內(nèi)源性非編碼小分子單鏈RNA，在生物的發(fā)育、增殖、分化及凋亡等方面發(fā)揮重要的作用[4]。 近來(lái)研究表明，眾多micro-RNA 具有原癌基因或者抑癌基因功能，Schetter 等對(duì)結(jié)腸癌患者的癌組織及其癌旁組織的研究表明，癌組織中miR-21 的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織。Changxuan You 等[5]對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的研究表明，miR- 21 參與癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。 Jian Wang 等研究表明，miR-21 同時(shí)也參與肝癌的侵襲性和轉(zhuǎn)移[6]。 另外，miR-21 對(duì)腫瘤的藥物耐藥性也起重要作用，目前已有眾多研究表明miR-21 能調(diào)控腫瘤細(xì)胞化療藥物的敏感性[7]。由此可見(jiàn)，miR-21 對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、腫瘤耐藥性起重要作用。 該研究表明兩組患者血漿中miR-21 的表達(dá)水平均降低，進(jìn)一步證明了miR-21 在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起腫瘤的作用。 而實(shí)驗(yàn)組血漿miR-21 的表達(dá)水平（3.13±0.32）較卡培他濱組（6.49±0.41）低，這說(shuō)明奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧對(duì)結(jié)腸癌患者血漿miR-21 水平的抑制作用強(qiáng)于奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱。 IL-2、TNFα 等細(xì)胞因子的主要作用是調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤。 對(duì)各種腫瘤的研究表明，早期癌癥患者血液中IL-2、TNFα 的水平明顯高于晚期癌癥患者高，主要原因是晚期癌癥患者免疫功能存在障礙引起[8]。在放化療過(guò)程中，患者機(jī)體免疫功能會(huì)進(jìn)一步遭受到損傷。因此患者免疫力水平的改善對(duì)于腫瘤患者的綜合治療有重要意義。 該研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組IL-2 和TNF-α 的表達(dá)水平稍下降，分別為 （49.65±5.24）U/mL 和 （40.51±4.15）U/mL，與患者使用化療藥物治療之前的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 而對(duì)照組患者行化療后，IL-2和TNF-α 的表達(dá)水平分別下降至 （41.46±6.53）和（30.43±4.36）U/mL。 這表明卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑的對(duì)患者免疫因子抑制明顯，而替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)患者免疫因子的抑制作用不明顯，解釋了該次研究中卡培他濱組（74.0%）患者化療不良反應(yīng)高于替吉奧組（34.5%）的可能原因。 YanHai[8]的研究結(jié)果表明：治療后，替吉奧組的血漿miR-21 水平為（3.52±0.46），卡培他濱組的血漿miR-21 水平為（6.71±0.64），與該次研究大致相符。

綜上所述，晚期結(jié)腸癌患者的治療中，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧在調(diào)節(jié)患者免疫水平、 改善臨床療效、抑制腫瘤進(jìn)展優(yōu)于奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱，且不良反應(yīng)低，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤患者血液中血清白介素-2（IL-2），腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及miR-21 水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。