基于數據挖掘的米建平治療慢性濕疹用藥規律?

何美瑩，米建平，曾 欽，李慧樂，陳新林，莫傳偉，李先濤△

(1.廣州中醫藥大學基礎醫學院，廣州 511400；2.廣東省中醫院，廣州 510000)

慢性濕疹(CE)臨床常表現為患者皮膚浸潤肥厚變硬，表面粗糙，有較多鱗屑或苔蘚樣變，肌膚甲錯，呈暗紅色，有色素沉著，常伴抓痕、血痂，患處皮膚受到刺激后局部有糜爛、滲液等[1]。該病慢性頑固遷延，長達數月乃至數年，治療棘手。

米建平教授從醫近30年，是全國名老中醫專家學術經驗繼承人，在中醫皮膚病等疑難雜癥方面積累了豐富的臨床經驗，在治療CE方面有獨特見解。在努力挖掘歷代中醫文獻中，在有關CE記述的基礎上，如清·景日珍《嵩崖尊生》的“升陽解毒”法、王好古“陰證”論等，并結合現代臨床特點，認為CE的病理變化多本虛標實，本虛為氣陽兩虛，標實為血瘀濕毒，提倡“升陽活血、宣發透毒”法治療CE，效果甚佳。為制定合理的理法方藥臨床路徑，筆者選擇基于數據挖掘方法，探討其治療CE的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 處方來源

廣東省中醫院米建平門診治療CE患者的155首治驗處方。

1.2 處方篩選

參照《中國臨床皮膚病學》[2]，納入明確診斷為CE的治療處方。剔除對象:糖尿病及合并其他皮膚病者；心、肝、腎等嚴重原發疾病患者；1個月內服用過腎上腺皮質激素及抗組胺藥者；妊娠、哺乳期婦女；數據收集不準確者。

1.3 分析軟件

采用中國中醫科學院中藥研究所提供的“中醫傳承輔助平臺系統”(V2.5)軟件。

1.4 處方的錄入與核對

將方藥信息由專人錄入中醫傳承輔助系統，錄入完成后再由雙人負責錄入數據源的審核，確保數據源的準確。

1.5 數據庫的建立及規范化處理

參考《中藥學》《中藥大辭典》，將數據庫中的中藥藥名及藥性規范化，如陳皮、橘皮統一為陳皮等。

1.6 統計學方法

采用“中醫傳承輔助平臺”(V2.5)軟件的“處方統計”和“處方分析”功能，進行中藥頻次統計和組方規律分析(包括聚類分析、提取組合、網絡化展示等)[3-4]。

2 結果

2.1 頻次分析

符合納入標準的方劑共155條，共包含54味中藥進行“頻次統計”。表1顯示，頻次在10次以上的有27味中藥，由高到低依次為附子、炙麻黃、細辛、炙甘草、當歸、白術、黃芪、烏梢蛇等。

表1 中藥使用情況比較(頻次≥10)

2.2 中藥歸經、藥性分布

表2顯示，對治療CE 155首方劑中的54味中藥歸經，四氣五味進行頻次統計，歸經使用頻次前3位的分別是脾、心、肺，四氣使用頻次第1位的是溫性藥688次，熱、寒、平分別為217、190、166次。五味使用頻次前2位的分別是辛773次，甘718次，苦、咸、酸分別為390、27、23次。

2.3 組方規律分析

表3、4圖1顯示，運用關聯規則將支持度設為45%，置信度設為0.95，得到常用中藥組合共103個，按頻次由高到低進行排序。為進一步提取核心中藥、藥對及中藥組合，將支持度設為55%，置信度設為0.97。

表2 中藥歸經分布

表3 處方中使用頻次>65次的中藥組合(置信度≥0.95)

2.4 基于熵聚類的方劑組方規律分析

2.4.1 基于改進的互信息法中藥間關聯度分析 表5顯示，根據方劑數量，結合經驗判斷和不同參數提取數據的預讀，設置相關度為8、懲罰度為2進行聚類分析，得到方劑中兩兩中藥間的關聯度，將關聯系數為0.018以上的藥對列表。

表4 處方中中藥組合關聯規則分析比較(置信度>0.97)

圖1 中藥組合關聯規則的網絡展示(支持度為55%)

表5 基于改進的互信息法中藥間關聯度分析

2.4.2 中藥核心組合分析 表6顯示，基于復雜系統熵聚類，以改進互信息法的中藥關聯度分析結果為基礎，結合相關度和懲罰度約束得出3～4味藥的核心組合。

表6 基于復雜系統熵聚類的中藥核心組合

2.4.3 新處方分析 表7顯示，在以上核心組合提取的基礎上，運用無監督熵層次聚類算法得到5首新處方。

3 討論

米建平認為對于CE應重視陰陽辨證，“久病為陰”，認為CE的病理變化多為本虛標實、虛實夾雜，其本虛為氣陽兩虛，標實為血瘀濕毒。應標本同治，補氣溫陽固其本，活血祛濕透疹毒治其標。基于《素問·至真要大論篇》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾。”《素問·至真要大論篇》：“諸痛癢瘡，皆屬于心。”《諸病源候論》云：“浸淫瘡，是心家有風熱，發于肌膚。[5]”結合CE的臨床發病特點，從脾、心、肺三臟出發，提倡“升陽活血、宣發透毒”法治療CE，并初步構建“心火脾虛-陽虛不運-濕毒蘊積-毒損絡脈-氣血瘀滯-賊邪襲肺”的CE發病模型，以及溫陽、滲濕、化瘀、行氣通滯、透疹毒、宣發“六位一體”的CE綜合性治療網絡。

表7 基于熵層次聚類的新處方

3.1 CE以“濕”“瘀”“郁滯”“虛”“毒”為病機

經關聯算法分析，米建平治療CE常用中藥有附子、炙麻黃、細辛、炙甘草、當歸、白術、黃芪、烏梢蛇、茯苓、干姜、赤芍、蟬蛻、桂枝、法半夏、防風等，這些中藥主入脾、心、肺經，以溫性、辛甘味為主，主要包括發汗解表類、淡滲利濕類、溫陽散寒類、活血化瘀類、健脾益氣類等中藥。這與CE濕、瘀、滯、虛、毒混雜交結而成的病機相符。如黃芪味甘、性溫，歸脾肺經，為“瘡家之圣藥”，能健脾補中、益衛固表、升陽舉陷、托毒生肌和利尿；當歸味甘、辛、性溫，歸肝、心、脾經，能補血活血、潤腸通便。《日華子本草》強調，當歸“主治一切風，一切血，補一切勞，破惡血，養新血及主癥癖”[6]，兩藥同用，“氣行則血行，血行風自滅”，能行氣通滯、養血活血、祛風止癢。現代藥理研究表明，當歸、黃芪能抑制遲發性變態反應，調節免疫，當歸可清除自由基，改善微循環[7]；川芎味辛、性溫，能活血行氣祛風，為“血中之氣藥”，善于“下調經水，中開郁結”；紅花味辛、性溫，《本草匯言》：“紅花，破血、行血、和血、調血之藥也。[8]”桃仁味甘、苦，能活血祛瘀、潤腸通便。現代研究表明，川芎、紅花、桃仁能改善微循環，增強機體免疫功能[7]，與米建平以升陽活血、宣發透毒法治療CE相符。

3.2 特色用藥

3.2.1 用藥以辛甘溫為主 從頻次統計分析來看，溫性藥和辛甘味藥頻次最高，體現出用藥以溫性和辛甘味中藥為主。米建平認為CE本虛為氣陽兩虛，標實為血瘀濕毒。基于“脾胃氣虛，陽氣不升”，李杲創立了“以辛甘溫之劑，補其中而升其陽”的益氣升陽法。辛味藥多具有發散、行氣活血之功，如細辛、桂枝、蒼術、川芎等；甘味藥有補益和中的功效，如當歸、黃芪、茯苓、白術等。二者一散行一補益，與CE本虛標實的病理變化相對應，故治療用藥常以辛甘溫類中藥為主。

3.2.2 擅用“附子-炙麻黃-細辛” 高頻次中藥組合有細辛、附子-炙麻黃、附子-炙麻黃、細辛-炙麻黃、細辛、附子等。置信度為0.97的關聯規則包括“細辛，烏梢蛇->炙麻黃”“當歸，細辛->附子”“細辛，烏梢蛇->附子”等。所得核心組合“附子-炙麻黃-細辛”為其最常用的組合，源于漢·張仲景《傷寒論》中的麻黃附子細辛湯，方中麻黃、附子、細辛溫陽化水、辛溫散寒，附子溫補腎陽，麻黃解表散寒，細辛氣味辛溫雄烈而走竄，既佐附子溫補腎陽，又佐麻黃解表散寒，三藥相伍溫陽兼發散，解表兼補虛，有表里雙治之功[9]。

3.2.3 溫陽藥與宣發解表藥合用以升陽宣發透疹毒 在用藥規則、關聯度分析中發現，有兩類中藥合用關聯度較高，一類如附子、干姜、肉桂等溫陽藥，一類如麻黃、細辛、桂枝、升麻、柴胡、防風等宣發解表藥。米建平認為CE本虛標實，本虛為氣陽兩虛，標實為血瘀濕毒。遣方用藥時，一方面重視溫運陽氣，使瘀滯的氣血津液在陽氣溫煦下產生“動”的效應，解其怫郁，即李杲謂“甘溫之劑生陽，陽生則陰長”；另一方面針對CE正氣虛、易感外邪，如風、濕、寒等引動蟄伏于體內的陰毒，致急性復發或加重，則以麻黃、細辛、桂枝、升麻、柴胡、防風等宣發解表藥御邪安內。正如李杲《脾胃論·脾胃盛衰論》謂：“以諸風藥升發陽氣。[10]”升、柴、風引陽氣達諸府九竅，則陰毒蕩然無存。

3.2.4 溫陽藥與健脾益氣藥合用化濕濁、生發陽氣 從中藥使用頻率、關聯度分析中發現，附子、干姜等溫陽藥與黃芪、白術、茯苓等健脾益氣藥關聯度較高。米建平認為，導致CE頑固遷延不愈的關鍵原因是氣陽兩虛、水濕不化。水濕為陰邪，耗傷陽氣、遏制陽氣生發，則需用黃芪、白術、茯苓等健脾益氣之品，使陽氣生發不受水濕濁邪所遏。

3.2.5 巧用蟲類藥祛風透疹止癢 經熵聚類的方劑組方規律分析可見，蟲類藥的使用頻率較高，如烏梢蛇、蟬蛻、僵蠶等。CE頑固遷延、瘙癢無度的特點給患者帶來頗重的負擔和痛楚。《諸病源候論·風瘙癢候》所謂：“風瘙癢者，是體虛受風，風入腠理，與血氣相搏，而俱往來在于皮膚之間。邪氣微，不能沖擊為痛，故但瘙癢也。[5]”米建平認為CE反復發作、頑固遷延、瘙癢無度的形成多因正虛邪氣湊之，如風、濕、寒等或氣液不暢、血虛生風等導致。而蟲類藥性散行，可入絡搜風、直達病所，收提蟄伏之邪，清除陰毒邪氣源頭，有較強的祛風通絡止癢之力。如烏梢蛇味甘、咸，性走竄，能搜風邪，《開寶本草》謂烏梢蛇“主諸風瘙癮疹，疥癬，皮膚不仁，頑痹。[11]”現代藥理研究表明，烏梢蛇有鎮靜、鎮痛、抗炎、抗驚作用[12]。蟬蛻味甘，質輕上浮，具有宣散透發、疏散風熱、透疹止癢作用。《醫學衷中參西錄》所云：“蟬蛻善托隱疹外出，有以皮達皮之力，故又為治隱疹要藥。[13]”現代研究表明，蟬蛻、僵蠶可鎮靜催眠，將二者用于治療瘙癢，與西醫運用鎮靜劑治療瘙癢之法奇妙的相似[14]。

3.2.6 化濕濁、透疹毒的同時給邪以出路 從中藥使用頻率、用藥規則、關聯度分析可看出，有兩類中藥常合用關聯度較高，一類為麻黃、細辛、桂枝、蟬蛻、荊芥穗等藥物，發汗解表、宣發透疹以開宣腠理，使水濕毒邪由玄府而出；另一類為茯苓、豬苓、澤瀉、白術等藥物，淡滲利濕，通利小便，使體內水濕濁氣由小便而走，二者結合給水濕毒邪以出路。

綜上，運用“中醫傳承輔助平臺系統”(V2.5)可較準確地挖掘米建平治療CE的臨床用藥規律，與臨床辨證診療思路相符，數據挖掘結果也為進一步研究CE臨床常見證候的理法方藥診療路徑，提供了有益的思路和啟示。