補腎助孕法孕前調理治療復發性流產的臨床觀察?

陳 莎，謝京紅，周文清，李 藝

(中國中醫科學院西苑醫院，北京 100029)

在性伴侶不變的情況下，連續出現2次及2次以上的自然流產，即稱為復發性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)[1]，是世界性共同關注的疑難病癥。目前復發性流產患者約占生育期婦女的5%[2]，且近年來發病率急劇上升。據文獻報道，復發性流產患者再次妊娠自然流產再發生風險高達70%～80%[3]，該病屬于中醫“滑胎”“數墮胎”范疇，以“屢孕屢墮”為特點。腎藏精主生殖，若腎氣虧虛、封藏失職、沖任不固、胎失所系便成滑胎。腎-天癸-沖任-胞宮軸的核心是腎，西醫婦產科學中的下丘腦-垂體-卵巢生殖內分泌軸與之相對應[4]，故腎與生殖內分泌聯系緊密。若婦女腎氣虛可導致生殖內分泌功能的紊亂，通過補腎助孕法補充腎氣、調節氣血，可以達到治療女性生殖內分泌異常所致的復發性流產。

在既往的研究中[5]，我們對復發性流產患者再次妊娠后給予補腎安胎方配合黃體酮膠丸保胎與單純應用黃體酮膠丸保胎方法比較療效，結果表明中西醫結合保胎比單純使用西藥保胎效果明顯。我們在這些基礎上，提出了中醫藥孕前調理在治療中的意義，“培補養胎之源，孕前干預”是診治與預防該病的根本[4]。與此同時，設立了補腎助孕方，全方以補腎為本、兼顧脾胃、重視滋補為特色。通過在妊娠前服用補腎助孕法調理，妊娠后繼續中藥保胎，使得再次妊娠后的保胎成功率大大提高，阻止發生再次流產，現將臨床觀察研究總結如下。

1 臨床資料

1.1 病例選擇

選取2016年12月至2019年3月我院婦科就診的60例患者皆符合納入標準，診斷為復發性流產屬黃體功能不足，且中醫辨證屬腎脾虧虛證。該研究通過院醫學倫理委員會審批(倫理審查批件號2016XLA150-4)，其中經孕前干預治療妊娠者30例收入治療組，未經孕前干預治療妊娠者30例收入對照組。

1.2 診斷標準

1.2.1 現代醫學診斷標準 參照《婦產科學》[6]符合復發性流產之診斷，符合黃體功能不足之診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫婦科學》[6]及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]。腎脾虧虛證：必備主癥為屢孕屢墮；下列之任一項：腰膝酸軟；頭暈耳鳴；夜尿頻多；下列之任一項：倦怠乏力；面色無華；舌質淡苔白，脈沉細。

1.3 納入標準[6-7]

年齡在20～45歲且有固定性伴侶者；符合復發性流產西醫診斷標準；符合黃體功能不足的診斷；符合中醫辨證為腎脾虧虛證者；自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準

參照文獻同診斷標準所參照的文獻。年齡在20～45歲，但無妊娠意愿或無配偶者；符合復發性流產的西醫診斷標準，但通過檢測屬于其他致病因素，不屬于黃體功能不足因素的；有嚴重合并其他系統疾病者；男方因素導致該病者。

1.5 剔除和脫落標準

試驗過程中患者順從性差，不按醫囑服藥或要求退出的；試驗過程中受試者出現嚴重妊娠嘔吐劇烈或宮外孕者；治療中失訪的患者。

2 方法

2.1 治療方法

采取隨機對照方法，選取60例符合黃體功能不足復發性流產的西醫診斷，且中醫辨證屬腎脾虧虛證患者，治療組選取30例，妊娠前孕前調理服用補腎助孕方3個月，對照組選取30例，妊娠前不服中藥孕前調理；2組妊娠后均服用補腎安胎方保胎至妊娠12周，妊娠后若孕酮值仍低于55 nmol/L，適當加用黃體酮膠丸。

2.1.1 治療組 妊娠前藥物：補腎助孕方組成：菟絲子30 g，太子參20 g，制龜板30 g，山藥10 g，白術10 g，白芍10 g，陳皮10 g，當歸10 g。準備懷孕前3個月開始服補腎助孕方，每日1劑，早晚2次分服，連續服用3個月，期間要采取避孕措施。

確認再次妊娠后使用補腎安胎方。藥物組成：菟絲子20 g，桑寄生12 g，蘇梗10 g，紫河車6 g，太子參15 g，續斷12 g，白術10 g，白芍20 g。從確認妊娠開始服用上方保胎至妊娠12周，每日1劑早晚分服。倘若妊娠后孕酮值低于55 nmol/L，根據患者具體情況適當加用黃體酮膠丸。

2.1.2 對照組 妊娠前不服用任何藥物調理，確認再次妊娠后方法同治療組。

2.2 觀察項目

2.2.1 觀察指標 觀察2組再次妊娠時的癥狀，監測血清絨毛膜促性腺激素(β-HCG)、孕酮(P)。適時B超檢查，了解胚胎發育情況。妊娠過程：觀察超過既往流產最長孕月至妊娠滿12周。妊娠結局：通過電話回訪形式，詢問患者保胎12周以后及新生兒出生時的情況。

2.2.2 臨床中醫癥狀評分 表1、2顯示，參照國家藥品監督管理局發布的《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》(2002年版)[7]修改制定。

表1 臨床中醫癥狀評分標準

表2 臨床中醫癥狀評分標準

注：舌苔、脈做定性記錄:16分為輕度；17～30為中度；34～45分為重度

2.3 療效判定標準

妊娠12周療效判定標準：參照國家中醫藥管理局《中醫病證診斷療效標準》評定療效[8]。治愈：治療至妊娠12周，陰道流血停止，腰酸脹痛及小腹疼痛等癥狀消失或明顯緩解，B 超檢查子宮大小、胚胎發育與孕周相符，妊娠繼續、胎兒發育正常；未愈：治療至妊娠12周陰道流血未止，小腹疼痛及腰酸脹痛等癥狀無減輕或有加重，B超檢查子宮大小、胚胎發育與孕周不相符，胎停育或流產。療效指數計算公式：[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%。

2.4 不良事件

詳細記錄不良事件的發生時間及具體情況，并分析與本研究藥物是否有關。

2.5 隨訪

停藥后隨訪，記錄已分娩者新生兒各方面情況，記錄未分娩者胎兒發育情況。

2.6 統計學方法

3 結果

3.1 2組一般資料比較

3.1.1 年齡分布情況比較 治療組患者年齡最小28歲，最大41歲，平均年齡(33.43±3.95)歲；對照組患者年齡最小27歲，最大43歲，平均年齡(32.80±4.36)歲，2組患者年齡分布比較(χ2=1.472，P=0.479>0.05)差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

表1 年齡分布情況比較

3.1.2 自然流產次數比較 治療組最多4次，平均次數(2.42±0.60)次；對照組最多4次，平均自然流產次數(2.58±0.76)次。2組患者自然流產次數比較差異無統計學意義(χ2=1.100，P=0.577>0.05)，具有可比性。

表2 自然流產次數比較(例)

3.1.3 再次妊娠后首次就診孕周比較 治療組再次妊娠后首次就診平均孕周(5.07±1.08)周，其中≤4周者8例，5～6周者20例，7～8周者2例；對照組再次妊娠后首次就診平均孕周(5.70±1.29)周，其中≤4周者5例，5～6周者17例，7～8周者8例。2組患者再次妊娠后首次就診孕周比較差異無統計學意義(χ2=4.536，P=0.104>0.05)，具有可比性。

3.2 2組主要指標比較

3.2.1 再次妊娠時病情分級比較 治療組中醫癥狀積分(14.20±2.87)，對照組中醫癥狀積分(15.70±4.01)，2組患者發現妊娠時病情程度比較(χ2=4.022，P=0.045<0.05)，差異有統計學意義。

表3 妊娠后首次就診孕周比較(例)

表4 再次妊娠時病情分級比較

3.2.2 妊娠結局比較 治療組30例患者中27例治愈，3例無效，總有效率90.00%。對照組30例患者中20例治愈，10例無效，總有效率66.67%。通過對治療組保胎至妊娠12周27例患者進行隨訪，其中15例患者電話隨訪成功，12例患者失訪。在隨訪成功的15例患者中，3例繼續妊娠，12例足月分娩，已分娩的12例新生兒中(男性7例，女性5例)，8例順產，4例剖腹產。通過對照組保胎至妊娠12周20例患者進行隨訪，其中5例電話隨訪成功，15例患者失訪。在隨訪成功的5例患者中，5例均足月分娩(男性1例，女性4例)，其中4例順產，1例剖腹產。2組的新生兒一般情況良好，均未發現先天性及新生兒疾病。2組治療后妊娠結局比較(χ2=4.812，P=0.028<0.05)，差異有統計學意義。

表5 治療后妊娠結局比較[例(%)]

3.2.3 流產次數與妊娠結局關系比較 2組患者流產次數與妊娠結局關系比較，采用Fisher確切概率法(P=0.038<0.05)，差異有統計學意義。

表6 流產次數與妊娠結局關系的比較[例(%)]

3.2.4 妊娠后血清人絨毛促性腺激素(β-HCG)和孕酮(PRO)水平比較 妊娠6周、8周、10周，2組血清β-HCG比較(at=0.288，P=0.775 bt=0.858，P=0.398，ct=0.618，P=0.541，均P>0.05)，差異無統計學意義。妊娠6周、8周、10周，2組血清孕酮比較(at=-0.391，P=0.698；bt=0.451，P=0.655，P>0.05，ct=-0.356，P=0.724，P>0.05)，差異無統計學意義。

3.2.5 B超結果分析 觀察2組B超提示，妊娠囊大小與患者停經天數是否符合，若妊娠囊大小與停經天數不符甚至胎心消失，則提示胎停育。

3.2.6 失敗病例分析 治療組3例患者中，2例患者為生化妊娠，1例患者B超未見胎芽胎心。其中1例患者37歲年齡較大，1例患者因多次自然流產，再次妊娠后精神緊張，過度勞累。另1例患者妊娠后孕酮值下降，血HCG值上升緩慢，一般情況較差。因此，對于臨床復發性流產患者的治療,心理疏導是十分重要的，應根據患者的不同癥狀，采取不同的診治方法，這需要我們進一步的深入研究。

表7 妊娠后血清β-HCG和孕酮水平比較

4 討論

《景岳全書·婦人規》強調：“凡治墮胎者，必當察此養胎之源而預培其損”。張景岳首次提出 “預培其損”理論在治墮胎病中的重要性，即若到懷孕之后再以保胎治法恐已不及?！邦A培其損”理論與《黃帝內經》中提出的“治未病”概念相呼應，未病先防、既病防變。另外，在《景岳全書·婦人規·安胎》：“凡妊娠胎氣不安者，證本非一”，提出該病病因病證的復雜性，“預培其損”尤為重要，對后世乃至今日都有極其重要的理論意義。

在“預培其損”的理論基礎上，結合首都國醫名師蔡連香臨床經驗，提出了治療復發性流產的根本原則，重點在于“培補養胎之源，孕前干預”[4]，所以臨床對復發性流產患者進行診治時，在患者再次準備懷孕前就應該進行孕前中藥調理，達到治未病的目的，有效降低再次妊娠時胎停育流產的風險，也可以提高妊娠后保胎的成功率[5]。

《素問·上古天真論篇》云：“(女子)二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”。腎主先天生殖，為先天之本，復發性流產患者由于先天稟賦不足、后天失養，或因房勞多產，或因年齡偏大，又因胎停育多次傷及腎，導致腎氣虧虛，封藏失職，沖任不固，胎失所系?！陡登嘀髋啤吩唬骸捌⒎窍忍熘畾獠荒芑?，腎非后天之氣不能生”。脾胃為后天之本，水谷精微化生為氣血，婦人開始妊娠后，胚胎的發育要靠母體之血來滋養。如果婦人素體本就虛弱，或平素飲食勞倦傷及脾胃導致脾胃運化失司，氣血之源匱乏，從而導致胎失所養。因此，對于滑胎來說，其根源在于腎脾兩虛。

補腎助孕方藥物組成：菟絲子、太子參、龜甲、山藥、白術、白芍、陳皮、當歸，功效補腎益精、健脾養血。方中菟絲子、太子參為君藥，菟絲子補腎益精、腎氣充盛則可養胎?，F代藥理學研究表明，黃酮類化合物是菟絲子成分中的主要化學成分之一[9]，其對下丘腦-垂體促性腺功能有顯著的增強作用，總黃酮通過下調母胎界面TNF-α誘導母-胎免疫耐受，達到調控Th1/Th2型細胞因子表達的作用[10]。另外，菟絲子還可通過自分泌增加胎盤表皮生長因子(HB-EGF)，提升胎盤增殖細胞核抗原(PCNA)在滋養細胞中的表達[11]。太子參補氣益血、健脾生津，現代藥理學研究太子參中的成分多糖可增強輔助性T細胞(Th)的功能，并相對抑制T細胞(TS)，最后調節細胞免疫功能的作用[12]。龜甲、山藥、白術、白芍共為臣藥，龜甲滋陰潛陽補腎精，現代藥理學研究顯示，陰虛大鼠給予口服龜甲水煎液，使下降的體液免疫和細胞免疫功能得到有效恢復。龜甲煎可明顯刺激子宮的興奮性，主要表現在對大鼠、家兔和人的離體子宮方面[13]。山藥健脾補腎，現代藥理學研究山藥多糖向小鼠灌胃可以增加外周血T淋巴細胞含量，淋巴細胞的轉化增強，提高垂體中卵泡剌激素含量，調整下丘腦-垂體-性腺軸功能[14]。白術益氣健脾，化生后天氣血以滋養先天之精，助腎氣以固攝胎元。現代藥理學研究顯示，白術可通過激活IL-6作用過的離體人子宮平滑肌細胞的鈣依賴性鉀通道，對于妊娠時的子宮平滑肌的膜電位和靜息狀態有維持作用，對安胎的治療展示出其優勢[15]。白芍養血滋陰，成分中芍藥苷有明顯的解痙作用，可以降低小白鼠離體子宮平滑肌張力，抑制大鼠子宮平滑肌收縮；通過調節白芍總苷來調節對小鼠免疫的應答，提高免疫功能[16]。陳皮、當歸調和氣血為方中佐使藥，陳皮理氣寬中，靜中有動，以防滋陰過于滋膩之弊，當歸養血補血?，F代藥理學研究表明，二者均可抑制家兔及小白鼠離體腸管、離體子宮平滑肌[17-18]。

總之，本研究進一步客觀評價了補腎助孕法對于孕前調理的臨床療效，以驗證中藥孕前調理在防治復發性流產中的必要性，亦為臨床提供治療復發性流產有效實用的思路與方法。