熱敏灸聯合中藥治療小兒難治性腎病綜合征的減毒增效研究?

喻閩鳳，洪恩四，趙紀生，劉莎莎，朱衛娜，占 科，余紅英，劉 英，曾思瑤，鐘業敏

(1.江西中醫藥大學附屬醫院，南昌 330006；2.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院，廣東 深圳 518000)

難治性腎病綜合征 (refractory nephrotic syn-drome，RNS)是指激素抵抗、激素依賴或反復發作且不能耐受激素副作用而難以繼續用藥的原發性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)，占原發性腎病綜合征的 30%～50%[1]。其對藥物治療反應性差，腎臟損害呈進行性加重，預后差、易反復，進展為終末期腎衰竭而成為臨床治療的一大難題。激素聯合免疫抑制劑治療是該病的主要治療方案。環磷酰胺(cyclophophamide,CTX)是常用的免疫抑制劑之一，對機體產生的不良反應不容忽視。腧穴熱敏化艾灸是常用的中醫特色療法，前期研究發現，熱敏灸可以調節體內激素水平，對腎上腺皮質激素、皮質酮、細胞免疫及體液免疫等具有明顯的調節作用[2-3]。本文旨在探討中醫熱敏灸聯合中藥綜合治療、對比常規治療(激素+CTX)的減毒增效作用。

1 資料與方法

1.1 對象

收集2012年9月至2014年12月江西中醫藥大學附屬醫院兒科門診的RNS患兒共65例，按隨機數字表法分為觀察組33例和對照組32例。其中對照組男性19例，女性13例，觀察組男性18例，女性有15例，男女比例為1.32∶1，2組性別分布比較差異無統計學意義(P>0.05)；年齡最小2.8歲，最大15.4歲，觀察組平均年齡(6.9±2.3)歲，對照組平均年齡(7.5±2.8)歲。病程最短4個月，最長為5年，觀察組平均病程(2.9±2.4)年，對照組平均病程(2.6±1.3)年。2組患兒一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會兒科學分會腎臟病學組2009年《兒童常見腎臟疾病診治循證指南(一)：激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南(試行)》[4]和2010年《中國兒童常見腎臟疾病診治循證指南(試行)(三)：激素耐藥型腎病綜合征診治指南》[5]中的標準。根據臨床表現及對糖皮質激素的反應類型進行分類，具體標準如下：符合NS的診斷表現；符合下列條件之一即可診斷為RNS：激素耐藥型腎病綜合征(SRNS)、激素依賴型腎病綜合征(SDNS)、頻復發型腎病綜合征(FRNS)；激素耐藥型腎病綜合征(steroid-resistant NS,SRNS)：以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性者。激素依賴型腎病綜合征(steroid-dependent NS,SDNS)：對激素敏感，但連續2次減量或停藥2周內復發者。頻復發腎病綜合征(Frequently relaps NS,FRNS)：腎病病程中半年內復發≥2次，或1年內復發≥3次。

1.2.2 中醫診斷標準 腎病綜合征診斷標準參照《中醫病證診斷療效標準》[6]：全身明顯浮腫呈凹陷性，尤以腰以下為甚，皮膚蒼白，甚至伴胸水、腹水；病程長，反復不愈；尿蛋白定性(+++)～(++++)，尿蛋白定量>100 mg/24 h，鏡檢偶見少量紅細胞和管型；血漿白蛋白可明顯降低，白蛋白/球蛋白比例倒置，血膽固醇增高，活動期血沉可加快。

證型診斷標準：參照《中醫兒科學》[7]制定：肺脾氣虛:全身浮腫，面目為著，尿量減少，面白身重，氣短乏力，納呆便溏，自汗出，易感冒，或有上氣喘息，咳嗽，舌淡胖，脈虛弱；脾腎陽虛：全身浮腫明顯，按之深陷難起，腰腹下肢尤甚，面白無華，畏寒肢冷，神疲倦臥，小便短少不利，可伴有胸水、腹水，納少便溏，惡心嘔吐，舌質淡胖或有齒印，苔白滑，脈沉細無力；氣陰兩虛：面色無華，神疲乏力，汗出，易感冒或有浮腫，頭暈耳鳴，口干咽燥或長期咽痛，咽部暗紅，手足心熱，舌質稍紅，舌苔少，脈細弱。

1.3 納入標準

符合西醫RNS診斷標準；符合中醫RNS診斷標準；年齡在2～16歲之間；患兒家屬和患兒愿接受本試驗研究并簽字同意。

1.4 排除標準

診斷為先天性腎病綜合征的患兒；由肝炎、過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、藥物性腎損害等激發性因素所致者；腎功能不全者；合并有心、腦、肝和造血系統等嚴重原發性疾病者；除外中醫本證為肝腎陰虛證、標證為濕熱證患者。

1.5 研究方法

1.5.1 治療方法 對照組給予“激素+環磷酰胺沖擊治療”方案，即醋酸潑尼松片(廣東華南藥業集團有限公司生產)2 mg/(kg·d)，最大劑量不超過60 mg/d，先分次口服，尿蛋白轉陰后改為每晨頓服，療程至少4周。若4周內尿蛋白轉陰，鞏固2周減量，未轉陰可繼續口服至轉陰后2周，一般用藥8周，最長不超過12周之后改為隔日口服2 mg/(kg·d)，療程為4周，以后每2～4周減2.5～5 mg，直至停藥；環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產)10 mg/(kg·d)加入到5%的葡萄糖注射液100～250 ml于1～2 h滴完，連用2 d，每2周重復1次，連用6個療程，累積量小于150 mg/kg，環磷酰胺治療當日及次日給予“水化療法”(1/2張液體1500～2000 ml/m2靜脈滴注)和堿化尿液(5%碳酸氫鈉2 ml/kg)。囑患兒沖擊治療期間多飲水，且給予護肝治療。

觀察組在對照組治療基礎上加用熱敏灸合腎病方治療，根據陳日新[8]、康明非[9]發明的“熱敏灸療法”，用艾條灸病人體表的“熱敏化腧穴”，穴位選陽池、中脘、水分、氣海、關元、曲池、足三里、三陰交、太溪、身柱、脾俞、腎俞、三焦俞。灸的順序是先從人體腹面的穴位開始到背面，再從背面的腰部到背部，最后從胸腹背部到上下肢，使用熱敏灸艾條溫和灸每日1次，療程為12周。之后熱敏灸隔日熏上述穴位，與口服激素交替治療，直至完全緩解后2個月停用。腎病方組成：黃芪15 g，女貞子10 g，旱蓮草10 g，菟絲子10 g，桃仁6 g，貓爪草10 g，蠶砂10 g，徐長卿10 g，青風藤15 g，蛇舌草15 g，玉米須15 g，鬼箭羽10 g，水蛭6 g，鳥不宿10 g，腫節風10 g。以上水煎200 ml，2～5歲者每日服70～100 ml,5～10歲服100～150 ml,10～16歲服150～200 ml，分2次溫服，直至尿蛋白轉陰1個月后停藥。年齡較小，中藥劑量適當減量，伴有鏡下血尿者加用小薊、血余炭、蒲黃炭等止血之品。

1.5.2 治療及隨訪時間 治療療程為12周，隨訪時間為1年。

1.5.3 觀察指標及其檢測方法 (1)安全性指標：血、尿、大便常規及肝腎功能等，用藥前后各檢查1次，認真觀察并詳細記錄患兒治療后不良反應(如胃腸道反應、脫發等)；(2)療效性指標：24 h尿蛋白、血漿白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)，治療6個月、12個月進行臨床療效及中醫療效評價。

1.5.4 中醫療效評價標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]。(1)總體療效標準：完全緩解：RNS臨床表現完全消除、蛋白尿≤0.2 g/d，ALB>35 g/L；顯著緩解：RNS臨床表現、體征明顯好轉，蛋白尿<1.5 g/d，ALB>30 g/L；部分緩解：RNS臨床表現、體征好轉，浮腫有所減退，ALB較前升高但仍<30 g/L,尿蛋白定量較治療前下降50%以上，但仍>1.5 g/d；無效：RNS臨床表現、體征無變化，ALB≤30 g/L，尿蛋白定量較治療前下降25%以下。總有效率=[(完全緩解例數+顯著緩解例數+部分緩解例數)÷總例數]×100%。(2)證候療效標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]，指數(n)=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%；總有效率=[(臨床治愈例數+顯著療效例數+有效例數)÷總例數]×100%。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 療效比較

2.1.1 總療效比較 表1顯示，治療6個月觀察組總有效率78.79%，高于對照組75%，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 治療6個月后療效比較[例(%)]

注：采用卡方檢驗，χ2=0.131，P=0.874

表2顯示,治療12個月觀察組總有效率90.90%，高于對照組68.75%，差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 治療12個月后療效比較(例)

注：采用卡方檢驗，χ2=4.986，P=0.029

2.1.2 中醫證候療效比較 表3顯示，觀察組療效有效率87.88%，高于對照組療效有效率的68.75%，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 中醫證候療效結果比較(例)

注：采用卡方檢驗，χ2=3.937

2.1.3 治療前后24 h尿蛋白、ALB、TC分析 表4顯示,組內比較，觀察組治療前后24 h尿蛋白定量有顯著差異(P<0.01)，ALB及TC差異有統計學意義(P<0.05)。對照組24 h尿蛋白定量及ALB差異有統計學意義(P<0.05)；TC治療前后的均值有所下降，但差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 治療前后24 h尿蛋白、ALB及TC比較

注：組內比較：＊P<0.05，＊＊P<0.01；組間比較：▲P<0.05，▲▲P<0.01

組間比較，觀察組在24 h尿蛋白定量、ALB和TC較對照組均有明顯改善。經統計學分析，治療后24 h尿蛋白定量有統計學意義(P<0.05)，ALB差異有統計學意義(P<0.01)，而TC2組差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 不良反應發生率

表5顯示，2組不良反應發生率比較差異有統計學意義(χ2=6.423,P<0.05)，觀察組發生率(15.15%)明顯低于對照組(77.78%)，但不良反應各型之間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表5 不良反應發生率(例)

注：卡方檢驗，χ2=6.423,P=0.023

2.3 復發病例比較

表6顯示，觀察組中無復發病例，對照組有4例復發病例，均是由于呼吸道感染所致，1例是肺炎支原體感染，1例巨細胞病毒感染，2例肺炎鏈球菌性肺炎。經統計學分析，2組復發率比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表6 復發病例比較[例(%)]

注：卡方檢驗，χ2=4.395,P=0.031

3 討論

兒童RNS發病機制復雜，病理類型多種多樣，單獨使用激素療效差且復發率高，而無限期延長激素療程會導致嚴重的副作用，治療不及時易進展至終末期腎病(ESRD)，是目前兒科醫生面臨的難題。西醫對此類患兒常采用激素合免疫抑制劑方案治療，CTX是常用且經典的免疫抑制劑之一。雖然激素+CTX沖擊治療是目前比較公認的治療方案，但總體緩解率不高。國外報道，CTX沖擊治療RNS總體緩解率為60%[11]，國內CTX連續靜脈沖擊治療完全緩解率為78.95%，且單純型和腎炎型2種臨床類型無明顯差異[12]。CTX沖擊過程中的不良反應如胃腸道反應、脫發、肝功能損害和遠期對性腺的抑制等，也是治療過程中不容忽視的。尤其是復發病例，因其對性腺的毒性與累積劑量相關，故復發病例不建議再次行CTX沖擊治療，常選擇其他類型的免疫抑制劑。

RNS屬于中醫“尿濁”“水腫”“虛勞”等范疇，病機虛實夾雜，本虛標實，脾腎受損為本虛，瘀血為標實，內蘊濕熱為病理產物。由于虛實夾雜，熱、毒、虛、瘀交互為患，常纏綿難愈。臨床常見脾腎陽虛、肺脾氣虛、氣陰兩虛，治療宜補益腎氣、活血化瘀祛風為法。觀察組腎病方中黃芪益氣固表，利水消腫，歸脾肺兩經，具有補益脾氣、調節肺氣、固護衛表作用。女貞子、旱蓮草為二至丸的組成，有補肝腎的作用，加菟絲子可增強補腎精之效，以上4味中藥均以補益肺、脾、腎為主，是治療本病本證之藥。桃仁、鬼箭羽、水蛭、鳥不宿、腫節風均有活血逐瘀通絡之功效。而瘀血是致RNS的關鍵因素，使用較強的活血藥力求活血通絡；蛇舌草有清熱解毒、除濕之效，貓爪草、蠶砂、徐長卿、青風藤可祛風除濕，改善腎臟慢性纖維化；玉米須利濕消腫，是針對瘀、濕、毒等標證的藥物。故腎病方不僅補益肺脾肝腎四臟，還兼顧標證之痰濕血瘀毒，緊扣病因病機治療。

日本醫家澤田鍵[13]認為，風邪侵入人體的順序是風門→膈俞→肝俞→脾俞→腎俞→滑肉門→天樞→大巨→期門→心→肺。而RNS的反復發作與外感風邪密切相關，故驅除外邪灸療的順序與風邪侵入的方向逆向，先灸腹部再灸背部，背部的穴位先灸腰部再灸背部可溫通氣陽，驅邪外出，最后是四肢的穴位。本研究艾灸穴位的順序為關元、氣海、水分、中脘、腎俞、脾俞、三焦俞、身柱、陽池、曲池、太溪、三陰交、足三里等。水分、關元、氣海為任脈之穴，可治療水腫、小便不利，水分穴重于調節水液之運行，任脈主一身之陰，關元、氣海位于任脈之上，重于調節腎之陰陽平衡。三穴與足三里、三陰交配伍可健運脾胃。足三里、三陰交、中脘具有補益脾胃、培補脾土以治水，身柱穴在督脈之上，為肺之要穴，具有補氣壯陽之功，刺激身柱既可調節腎中之陽氣，亦可調節肺氣，通調水道，治療水腫且預防復發。左陽池為三焦原穴，為三焦經陽氣發生之處，陽氣生則氣機運行，溝通表里之氣機，促進水液出入，消除水腫，可提高RNS的臨床療效，減少不良反應及復發率。

通過該課題的研究，觀察組臨床總有效率及中醫證候有效率明顯高于治療組。治療6個月時，完全緩解率較對照組高，說明觀察組治療起效時間較早且有效。在生化指標方面，觀察組可以有效改善RNS的24 h尿蛋白、ALB和TC，而對照組對TC無效。故熱敏灸合腎病方的綜合治療比單純的激素+CTX沖擊治療的臨床療效更優。

2組病例的基礎治療都是激素+CTX沖擊治療，有著不容忽視的免疫抑制作用。兒童處于生長發育階段，需要合成大量蛋白質和酶滿足生長需求，但RNS患兒長期腸黏膜水腫、肝臟合成蛋白減少及腎臟丟失大量蛋白質，致其營養供給不足，口服激素也致體內負氮平衡，更加劇這一現象，會影響生長發育。研究發現，觀察組不良反應發生率低于對照組。雖然2組的不良反應類型構成比差異無統計學意義，但觀察組中未出現肝功能損害及骨髓抑制等嚴重的不良反應。因CTX的性腺毒副作用需要較長的觀察期，故暫不能明確該方案治療可以減少CTX對性腺的損害。隨訪過程中，觀察組無復發病例，對照組有4例復發病例，說明熱敏灸合腎病方綜合治療可有效降低復發率。