從“厥陰病欲解時(shí)”論治小兒咳嗽變異性哮喘?

張 恒，宋 琪，張葆青△

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250014)

小兒咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma CVA)是一種特殊類(lèi)型的哮喘，雖無(wú)明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但存在氣道高反應(yīng)性[1]，約30%的CVA患兒會(huì)發(fā)展為典型支氣管哮喘[1]。

烏梅丸原載于《傷寒論》厥陰篇，方中酸苦辛甘并用，寒熱互濟(jì)，氣血雙調(diào)。山東省名中醫(yī)藥專(zhuān)家張葆青教授于山東省中醫(yī)院從事兒科臨床工作30余年，認(rèn)為該方尤其適用于CVA之衛(wèi)虛風(fēng)動(dòng)、寒熱錯(cuò)雜證，并積累了基于 “厥陰病欲解時(shí)”理論運(yùn)用烏梅丸治療CVA的大量驗(yàn)案，今述其證治如下。

1 厥陰病“欲解”而“不解”機(jī)理探討

《傷寒論》第328條：“厥陰病欲解時(shí)，從丑至卯上(1點(diǎn)到7點(diǎn))?！庇嘘P(guān)《傷寒論》六經(jīng)病“欲解時(shí)”的問(wèn)題，歷代醫(yī)家論述的落腳點(diǎn)大多圍繞“欲解”，或闡其所主時(shí)辰，或釋其所解之因。而顧植山認(rèn)為[2]，六經(jīng)病“欲解時(shí)”為“相關(guān)時(shí)”，“解”與“不解”取決于正邪交爭(zhēng)。在該時(shí)間點(diǎn)人體正氣“得天氣之助”，正勝邪衰而解，反之出現(xiàn)癥狀的發(fā)生或加重。

圖1顯示，關(guān)于厥陰病“欲解”而“不解”的機(jī)理，筆者參考國(guó)際醫(yī)學(xué)熱點(diǎn)“代謝免疫學(xué)”，聯(lián)系人體皮質(zhì)醇[3]和促炎性細(xì)胞因子的日節(jié)律[4-5]發(fā)現(xiàn)，在1點(diǎn)至7點(diǎn)期間，健康人血漿皮質(zhì)醇濃度從谷值持續(xù)上升至接近峰值，而促炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、人干擾素γ(IFN-γ)等血漿濃度從一日中的較高水平達(dá)到峰值后逐步下降[6]。研究表明，CVA患兒存在IL-6、IL-17等水平顯著升高[7]，此時(shí)皮質(zhì)醇濃度升高及促炎性細(xì)胞因子濃度下降有利于CVA患兒癥狀的緩解，故為“欲解時(shí)”。但如果長(zhǎng)期飲食作息不規(guī)律，引起代謝免疫因子日節(jié)律改變，可表現(xiàn)為在1點(diǎn)至7點(diǎn)期間，血漿皮質(zhì)醇濃度該升不升[4]及促炎性細(xì)胞因子濃度該降不降[7]，出現(xiàn)免疫功能的紊亂，致使病癥“欲解”而“不解”，反而在此時(shí)間段加重。

圖1 血漿皮質(zhì)醇及白細(xì)胞介素6(IL-6)濃度變化日節(jié)律模式圖

2 CVA的病機(jī)特點(diǎn)

2.1 內(nèi)風(fēng)妄動(dòng)

汪受傳等認(rèn)為[8]，本病病機(jī)核心是“風(fēng)”邪為患，主要從風(fēng)、風(fēng)痰、肝風(fēng)等方面辨治。CVA患兒雖有咽癢、鼻癢或皮膚瘙癢等外感風(fēng)邪癥狀，然其病理改變與哮喘一致，均為內(nèi)風(fēng)妄動(dòng)引起氣道攣急，只是氣道攣急的部位和程度有異。氣道高反應(yīng)性在大中氣道刺激咳嗽受體則發(fā)生咳嗽，在小氣道引起支氣管痙攣則發(fā)生哮喘。不論外感風(fēng)邪或飲食內(nèi)傷，常通過(guò)引動(dòng)內(nèi)風(fēng)所致咳嗽上氣，故內(nèi)風(fēng)妄動(dòng)為病機(jī)重點(diǎn)。內(nèi)風(fēng)則常責(zé)之于肝。十二經(jīng)中，足厥陰肝經(jīng)的走向貫膈而上注于肺。從五行學(xué)說(shuō)而言，生理上金克木，可防肝氣升發(fā)太過(guò)；病理上，兩者相因?yàn)椴?。因小兒肝常有余，所以小兒CVA更易出現(xiàn)肝氣犯肺、內(nèi)風(fēng)妄動(dòng)的表現(xiàn)。以方測(cè)證，厥陰病主方烏梅丸重用烏梅之酸可斂肝陰、瀉肝風(fēng)。如《素問(wèn)·藏氣法時(shí)論》：“肝欲散，急食辛以散之，用辛補(bǔ)之，酸瀉之?！鼻摇爸物L(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，方中當(dāng)歸、桂枝、白芍等便是體現(xiàn)。

2.2 衛(wèi)氣虛弱

CVA分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期、臨床緩解期3期。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù)咳嗽4周以上，在此期間多數(shù)患兒已多次就診或自服抗生素、解痙止咳類(lèi)藥物，多處于慢性持續(xù)期。此時(shí)外感癥狀往往不明顯，久咳不愈首先傷肺，肺氣虧虛，母病及子，致腎氣虧虛；肺氣虧虛，子盜母氣，致脾氣虧虛。肺脾腎氣虛則衛(wèi)氣亦虛，衛(wèi)氣虛則易感風(fēng)邪，“風(fēng)邪上受，首先犯肺”，如此惡性循環(huán)。而烏梅丸則可補(bǔ)肺脾腎之氣。方中人參大補(bǔ)肺脾腎之氣，烏梅補(bǔ)肺斂氣，如《素問(wèn)·藏氣法時(shí)論篇》：“肺欲收，急食酸以收之，用酸補(bǔ)之，辛瀉之?！?/p>

綜上，CVA的病證病機(jī)特點(diǎn)可概括為衛(wèi)虛風(fēng)動(dòng)。若患兒外感六淫后余邪未除，或過(guò)食生冷、油膩，過(guò)用清熱苦寒之品及不當(dāng)應(yīng)用抗生素、激素等，戕伐衛(wèi)氣致風(fēng)寒、寒濕、濕熱久留不去，衛(wèi)氣郁而化熱，衛(wèi)氣不達(dá)則寒，出現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜之證時(shí)，證屬厥陰咳，須寒熱、氣血同調(diào)，扶正、祛風(fēng)并用。

3 厥陰咳

厥陰咳常由CVA失治誤治發(fā)展而來(lái)，多表現(xiàn)為上熱下寒證或寒熱錯(cuò)雜證，厥陰經(jīng)咳嗽多發(fā)作或加重于下半夜，尤以1～3點(diǎn)為甚，癥狀多見(jiàn)于咳逆上氣、煩滿，或伴有頭面、上胸?zé)?、口渴、腿腳膚冷、便溏等癥狀，方選烏梅丸加減。厥陰為兩陰交盡，邪正相搏的最后階段，陰盡陽(yáng)復(fù)則生，故厥陰病的基本病機(jī)為陰陽(yáng)氣不相順接。1～3點(diǎn)期間，血漿皮質(zhì)醇濃度降至谷值，促炎性細(xì)胞因子水平達(dá)到峰值，故咳喘尤以1～3點(diǎn)為甚。烏梅丸的現(xiàn)代藥理研究表明[9]，附子、細(xì)辛、桂枝、干姜之溫?zé)崴幬锟纱龠M(jìn)皮質(zhì)醇分泌，升高IL-10(白細(xì)胞介素10，屬炎癥抑制因子)含量；黃連、黃柏、黃芩等苦寒燥濕藥物在降低促炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1等含量方面作用突出，烏梅抗過(guò)敏作用顯著[10]，附子還可激活β2受體[11]。諸藥合用一助陽(yáng)氣升發(fā)，二使陰陽(yáng)之氣順利交接則疾病向愈。

在運(yùn)用烏梅丸時(shí)應(yīng)根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)辨其寒熱虛實(shí)，加減用藥。若以痰熱為主，去附子、川椒、干姜，加天竺黃、茜草等；若咳逆上氣、干咳少痰，可加枇杷葉、紫菀、款冬花等潤(rùn)肺降氣止咳；若平素易鼻塞、清涕、噴嚏屬衛(wèi)陽(yáng)不足的易感兒，可加麻黃、白芍。張葆青通常去原方之川椒、當(dāng)歸，加炒蘇子降氣平喘。以清肺熱之黃芩易黃柏，多以黨參代人參補(bǔ)肺脾之氣。若CVA患兒外感后咳嗽加重，伴發(fā)熱、咽喉腫痛、腹痛腹瀉、手足涼等上熱下寒之象，可選《傷寒論》厥陰病篇的麻黃升麻湯。

4 典型病案

某女，5歲，2016 年 4 月 10日初診：咳嗽2月余，霧化治療效可。近2周下半夜咳為主，咽癢，晨起清涕、噴嚏，少痰，無(wú)喉間哮鳴，于外院診斷CVA，多方治療未獲良效，求診于張教授?？淘\嗆咳，以夜間1～3時(shí)左右發(fā)作為主，少痰，喜飲，納差，手足發(fā)涼，大便溏。舌淡嫩，苔薄黃，咽略充血，脈沉小弦，聽(tīng)診雙肺呼吸音清，未及干濕羅音。

鑒于此前醫(yī)家使用小青龍湯、升降散合過(guò)敏煎等不能收效，加之患兒哮喘發(fā)作的時(shí)間屬于“厥陰病欲解時(shí)”，遂考慮使用烏梅丸加減治療。處方：烏梅肉9 g，炮附片先煎3 g，桂枝9 g，干姜3 g，細(xì)辛3 g，黃連3 g，黃芩9 g，黨參15 g，炒蘇子12 g，生白芍9 g，炙甘草6 g，6劑水煎服，每日1劑，早中晚分服。6劑后咳嗽幾無(wú)，后期給予膏方調(diào)理2個(gè)月，病情穩(wěn)定，咳嗽未作，手足不再發(fā)涼，隨訪至今夜寐酣香，納谷馨，二便暢。

按：原方去川椒之辛麻，黃芩易黃柏以清上焦；加白芍與桂枝配伍調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，加蘇子降氣化痰?；純嚎诳氏诧嫞Ρ↑S，咽略充血為上熱證；手足發(fā)涼，大便溏為下寒證；晨起清涕、噴嚏為衛(wèi)氣出表不暢之證。處方切證，故能取效。

5 討論

隨著生活水平提高，多數(shù)CVA患兒每日攝入多種魚(yú)蝦肉蛋奶等制品，加之缺乏運(yùn)動(dòng)鍛煉，影響體內(nèi)皮質(zhì)醇等激素的分泌，易代謝失調(diào)而引起免疫紊亂。故從代謝免疫學(xué)探討CVA的發(fā)病與治療是必要的。通過(guò)文獻(xiàn)檢索，未發(fā)現(xiàn)代謝免疫生物鐘與CVA發(fā)病的相關(guān)研究。發(fā)病機(jī)理上，CVA在體內(nèi)皮質(zhì)醇升高及促炎性細(xì)胞因子降低時(shí)易緩解，對(duì)應(yīng)的時(shí)段為《傷寒論》中厥陰病和少陽(yáng)病的欲解時(shí)，故筆者提出CVA可從厥陰病或少陽(yáng)病論治，病情遷延者更偏重于從厥陰病論治。筆者將代謝免疫的日節(jié)律與“六經(jīng)病欲解時(shí)”相關(guān)聯(lián)，將代謝免疫因子與營(yíng)衛(wèi)相關(guān)聯(lián)，從六經(jīng)辨證與營(yíng)衛(wèi)出入的角度初步探討中藥治療CVA的代謝免疫機(jī)制，并在實(shí)踐中運(yùn)用于臨床取得較好療效。

由于代謝免疫的具體機(jī)制十分復(fù)雜，CVA的發(fā)病機(jī)制仍未闡明，對(duì)于CVA的代謝免疫機(jī)制與中醫(yī)營(yíng)衛(wèi)、六經(jīng)辨證理論的相關(guān)性有待進(jìn)一步的臨床與實(shí)驗(yàn)研究加以證實(shí)。

提出代謝免疫因子日節(jié)律的改變，在“厥陰病欲解時(shí)”(1點(diǎn)至7點(diǎn))期間，血漿皮質(zhì)醇濃度該升不升及促炎性細(xì)胞因子濃度該降不降或許是厥陰咳在“欲解時(shí)”加重的潛在機(jī)理。臨證治療CVA時(shí)，只要具備咳嗽發(fā)作或加重的時(shí)間在“厥陰欲解時(shí)”，且具有風(fēng)木犯肺出現(xiàn)的上熱(頭面、頸胸?zé)峄驘M、口渴等)下寒(四肢膚冷或便溏)之證”兩個(gè)特點(diǎn)，即可運(yùn)用烏梅丸。