減少乳腺癌心臟照射劑量的放療技術研究進展

王升曄，杜向慧，陳 明（審校）

（浙江省腫瘤醫院浙江省胸部腫瘤（肺、食管）診治技術研究重點實驗室 浙江 杭州 310022）

近年來，乳腺癌的發病率逐年提高，隨著多種治療手段的改進，其生存率也有所提高。一些乳腺癌患者甚至能存活至20 年以上[1-2]，而一部分乳腺癌患者并非死于原發腫瘤，而是死于放療相關的心臟疾病。因此，在乳腺癌放療患者中減少心臟照射是非常有必要的[1]。醫學家們研究出了一些減少乳腺癌患者的心臟受量的方法，其中包括優化設野角度、應用多葉光柵準直器，調強放療包括容積調強放療的應用，放療的體位改變，深吸氣屏氣以及門控技術，采用質子束的照射及部分乳腺加速放療等。

1 設野角度的優化及多葉光柵的應用

乳腺放療學家為使乳腺靶區得到最優覆蓋，往往對切線野設野角度進行優化，以減少心臟的受照。Bartlett 等的研究結果提示[3]，直接通過目測調整切線野的角度，就能減少全乳放療約1/3 的患者及乳腺瘤床區放療約1/10的患者的心臟平均劑量。多葉光柵的使用進一步減少了心臟受量。在三維放療時代，建議勾畫靶區以確定照射野的放療計劃。對于腫瘤位于下象限的左側乳腺癌患者來說，不論瘤床及靶區的位置和劑量分布，心臟都會受到較多照射。

2 調強放療（intensity modulation radiated therapy，IMRT）與容積調強放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）

調強放療與以拉弧技術著稱的容積調強放療，使靶區的適形度更為優化，進一步減少乳腺癌放療時心臟高劑量區域。在全乳放療的背景下，Jin[7]等對不同放療方式下的心臟V20的數值進行了報道：在標準的切線野聯合楔形板放療時為5.6%，在正向IMRT 時是4.3%，在七野逆向IMRT 時是2.1%，在切線野為主野的逆向IMRT 時則是2.0%。Jin 等同時也報道了不同放療方式下的心臟平均劑量：在標準切線野聯合楔形板照射時是3.7Gy，在正向IMRT 時是3.2Gy，七野逆向IMRT 時是4.4Gy，而在切線野為主野的逆向IMRT 時則為2.2Gy。單純全逆向的IMRT 可能存在復雜設野和低劑量區的擴展，故心臟平均劑量也會相應增加[7]；而主流的切線野照射方式對減少心臟平均劑量更為有效，綜上建議使用切線野為主野的逆向IMRT[4-8]。

在泛淋巴結引流區聯合全乳放療時，隨著靶區擴大至內乳淋巴鏈區甚至于整個胸部，心臟平均劑量也相應增加。Zhang 和Zheng[6]等報道了在寬切線野為主野的正向IMRT時，心臟的平均劑量高達19Gy；Popescu 等[9]也做了類似報道：心臟平均劑量在逆向IMRT 時為14.1Gy，在逆向VMAT 時則為10.9Gy。泛淋巴結引流區的照射也使其他正常危及器官（organs at risk，OARs）的照射范圍及劑量相應增加。如Popescu 等[9]把對側肺和對側乳腺作為研究對象：對側肺的平均劑量在寬的切線野時為0.8Gy，在九野逆向放療時為4.3Gy；對側乳腺受照5Gy 以上的體積在寬的切線野是85cm3，在九野逆向放療時為131cm3。由于靶區范圍的擴大，這些OARs 在調強放療時所照射到的低劑量區范圍增大，而切線野較相對垂直的調強主設野能夠減少低劑量照射范圍[5-7]。OARs 的受照劑量增加了第二原發腫瘤的發生風險，尤其會增加吸煙患者罹患惡性腫瘤的風險[10-11]。

VMAT 又稱“彎著的領帶”，可以從切線野的任意一邊，沿機架角拉出一定的弧度。Osman 等顯示[8]，類VMAT 技術與三維適形放療（conformal radiotherapy， CRT）相比，能夠將心臟平均劑量從9.0Gy 降至5.8Gy，如果將VMAT 與屏氣技術相結合，心臟平均劑量可進一步下降至4.1Gy。誠然，與三維CRT 相比，IMRT 和VMAT 增加了OARs 低劑量區的照射，同時也增加了放療計劃的復雜性和驗證的難度。在IMRT 和VMAT 這兩種調強放療的比較中，多野的IMRT 實施需要更長時間，約長達9 分鐘；VMAT 放療實施更為便捷，僅需要4 分鐘[9]；并且VMAT 技術可以用來治療雙側乳腺癌，故VMAT 更為實用[12]。

3 俯臥位乳腺癌放療

乳腺癌的俯臥位放療的運用經驗在各個癌癥中心不太一致。一些研究者認為俯臥位放療能減少大乳房乳腺癌患者的心臟和肺的劑量[13-19]。Buijsen[15]報道了在D- 罩杯及以上的患者中，俯臥位時心臟的V30 為2.4%，仰臥位則為7.3%。然而并沒有研究顯示兩種體位在同一呼吸時相下的心臟平均劑量有統計學差異。如Varga[20]報道了不同體位下的三維適形下的心臟平均劑量，仰臥位時為2.9Gy，而俯臥位則為2.2Gy，兩者也無統計學差異。Mulliez 等[19]也報道了不同體位不同放療方式下的心臟平均劑量：仰臥位逆向多野IMRT 時為2.0Gy，而俯臥位切線野放療時為1.5Gy，兩者也是無統計學差異。俯臥位時頭面朝下，心臟因重力作用往下靠[21]，故對于小乳房（C 杯及以下）的患者來說，與仰臥位FB 時相比，俯臥位反而可能增加心臟的平均劑量[13]。腋窩Level Ⅰ和Ⅱ的淋巴結的照射范圍在俯臥位放療中報道也很少[22]，對于俯臥位的泛淋巴結照射更是沒有更多的數據。

一些癌癥中心的放療學家認為，使用俯臥位放療的可重復性較好；而另一些中心的放療學家則認為，大部分患者需要依賴不同于電子射野影像系統（electronic portal imaging device，EPID）的更為復雜的驗證系統[16,23,24]，如紐約大學醫院就用錐形束計算機斷層顯像（cone-beam computer tomograph，CBCT）為基礎的驗證方法[23]來進行質量控制。Szeged 大學用乳腺癌患者自身的光學表面標記系統來進行驗證[16]。還有一些研究認為，俯臥位較仰臥位而言，操作性和可重復性要差[25-27]。在比較D- 杯及以上患者采用不同體位的研究中，由于仰臥位在靶區劑量學上的優勢和俯臥位的不良重復性，研究者甚至提前終止了該研究[27]。不過大部分的研究認為，俯臥位的放療可以使心臟平均劑量降至2Gy 以下，如果能做到體位重復性較好的基礎上，俯臥位放療仍是一種不錯的治療選擇。

4 以深吸氣屏氣技術（deep inspiration breath hold，DIBH）為基礎的精確放療

近年來，以直線加速器為基礎的光子束放療發展迅速，如IMRT[28]和VMAT 技術[29-30]，使得包含有較陡曲線的高度復雜的放療計劃得以實現。隨著當今計算機技術和放射物理技術的不斷發展，光子束在放射劑量學上可以做到高度精確[31]。以三維成像及實時圖像引導放療（imageguided radiotherapy，IGRT）[32-33]基礎上的擺位系統和不斷改進的放療設備如快速多葉光柵[34]、均整器移除技術（flattening filter free，FFF）和高劑量率的放療使得放療計劃變得更加復雜和精確；FFF 也使得小病灶的放療更為快捷[28,35]。而上述這些技術仍需要解決每次呼吸運動所帶來的影響問題，以減少CTV 和PTV 的邊界，以提高放療劑量實施的幾何精準度。因此，需要DIBH 聯合現代精確放療手段來輔助完成放療。

在乳腺癌患者的切線野放療中使用DIBH 技術，膈肌能夠將心臟往后方拉，尤其是在乳頭及以下水平的心臟區域時，這種拉力更為明顯。不論是對患側全乳或是胸壁亦或泛區域淋巴結的放療，DIBH 相與FB 相比較，DIBH 相上的心臟平均劑量可減少50% 左右[37-40]。Wang 等[38]的報道提示在單純乳腺正向IMRT 放療中，FB 相的心臟平均劑量為3.2Gy，深吸氣屏氣相上則為1.3Gy。Nissen 和Applet[40]用正向IMRT 技術對乳腺及泛淋巴結區的照射中，心臟的平均劑量由FB 相下的5.2Gy 降為DIBH 相下的2.7Gy。

深吸氣屏氣相的放療可以通過一些技術方法來實現。如從外部著手保持患者屏氣相的方法（如Elekta， Crawley，UK 的主動呼吸控制裝置）到只在患者吸氣相時放療的實時監測門控系統（Varian，Palo Alto， USA）。一些門控技術還配有視覺設備及提供視覺反饋。還有一些設備如英國的Align RT（Vision RT Ltd）還配有視覺設備，提供3D 視覺界面及反饋，以擬合出患者的呼吸曲線。

上述這些設備及技術的共通之處是花費了很多費用用于購買這些軟硬件。因此，到2012 年為止，放療學家們僅在4% 的患者中運用這些呼吸門控技術。皇家馬斯登醫院創造出一種簡明方便的自發（Volunteer）呼吸控制方法，它只需要一支指觸鋼筆和一套標準的加速器即能完成[41]。這種方法可以盡可能地減少心臟的照射，它的重復性不亞于主動呼吸控制（active breathing co-ordinator，ABC）為基礎的設備，并且這種方法縮短了治療時間，故廣為放療醫生及患者們所采用。自發呼吸控制方法是那些腫瘤位于乳頭及其以下部位的乳腺癌患者的常規放療手段。近50% 的英國放療中心采用這種自發的呼吸門控技術，包括多中心臨床試驗Heart Spare Ⅱ研究。

5 質子束放療

隨著醫用放療設備的不斷改進，質子束的放療逐漸被應用。現代的影像技術方法可以使得一次質子治療在一個呼吸時相中完成變成可能[43]。質子束放療的另一個難點是靶區會因各種因素產生移動，尤其是在掃描相時。這種移動產生的效應明顯影響到放療計劃的劑量分布[44]。目前，在質子束放療期間被動生成的散射線對非靜態的器官影響尚未完全確定，故質子束放療還不能實現三維運動下的實時監控，因此它較少運用在非靜態器官的放療中[45]。而光子束在影像引導下的放療中則已廣為應用。

無論是在光子束放療還是質子束放療中，放療學家嘗試了一些方法來減少運動所引起的誤差以改善放療的精確程度[46-47]。這些誤差包括了形變、遲滯效應以及呼吸運動帶來的約2 ～3cm 的誤差幅度。

在英國等歐美國家，質子束放療尚未被廣泛采用。當然，質子束也在一些腫瘤的放療中發揮優勢。多個研究顯示質子束放療能減少部分乳腺加速放療（accelerated partial breast irradiation，APBI）的乳腺癌患者的心臟劑量。Moon 等[48]報道了光子束和質子束APBI 時的心臟劑量差異：在三維CRT 的心臟V5Gy 為6.7%，而質子束放療的心臟V5Gy 則小于0.1%。MacDonald 等[49]的顯示報道質子束放療也能減少包括內乳淋巴鏈的廣泛淋巴結區放療時的心臟劑量：心臟V5Gy 在光子束寬切線野時為21%，在光子束x 線聯合電子線的放療時為36%，在質子束的放療時只有4%。質子束放療時心臟平均劑量相對更低：如Ares 等[50]對單純乳腺放療患者的研究中，光子束三維CRT 時為12Gy，而質子束放療則為1Gy；在乳腺聯合廣泛區域淋巴結放療時，寬切線野光子束放療時為18Gy，而質子束放療時則為3.5Gy。在比較質子束與光子束放療對乳腺癌患者患側胸壁和區域淋巴結區的放療中[51]，處方的生物等效劑量均為DT50Gy/25Fx。兩組在局控率上并無差異，但是質子束放療組的心、肺等正常危及器官受照劑量較常規光子束組更少。未來研究的方向是篩選出質子束放療的適應癥，使之既要有性價比，也能帶來長期的臨床獲益。

6 部分乳腺加速放療（accelerated partial breast irradiation，APBI）

心臟受照劑量的減少可以通過只照射高復發風險的乳腺組織來實現，如術中對瘤床區的放療，術后近距離插植放療或減少外放療的照射體積[13,52-54]。部分乳腺放療較全乳放療的心臟平均劑量更低。當瘤床區與心臟距離最遠時，部分乳腺加速放療的獲益則最大[55]。部分乳腺加速放療可與俯臥位體位[13]、DIBH[56]或容積調強放療技術[57]相結合，能更大程度地減少心臟的照射劑量及損傷。值得指出的是，APBI 目前還是只在臨床研究的背景下來進行放療實施。

7 小結和展望

許多歐美的癌癥治療中心將乳腺癌放療的心臟平均劑量限定在3Gy 以下，使得放療的風險遠小于其獲益。我們還可以利用一些更為簡單快速經濟的方法和技術手段使心臟的放療范圍及劑量進一步下降。位于上象限的左側乳腺癌患者可以使用多葉光柵準直器；而對于位于下象限的左乳癌患者，用屏氣技術可以達到預期要求，是很有前途的一種治療方法。對于泛淋巴結區的照射，需要設計一種更為高效低損傷，且利于操作和驗證的可行性的放療方案，其中包括IMRT 聯合DIBH 技術。對于預期心臟會受到較高劑量照射的患者，可以采用質子束放療。