糖尿病的聯合用藥：關注藥物相互作用

母義明

解放軍總醫院內分泌科，北京 100853

糖尿病是一類由胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病，隨著病情進展，單藥治療往往不能滿足血糖控制的需求。與此同時，血糖控制不佳的糖尿病患者往往容易發生微血管、大血管并發癥，如動脈粥樣硬化、腎功能不全等。因此，在糖尿病管理中，患者往往需要應用多種藥物進行治療，包括降糖、調脂、降壓、抗凝治療，甚至包括抗生素和抗真菌藥物。由于每種藥物的藥代動力學和藥效學特征不同，一種藥物可能增加或減少另一種藥物的藥物效應或增加不良反應，這一過程被稱為藥物間相互作用(drug-drug interactions，DDI)。聯合用藥的種類越多，發生藥物間相互作用的風險越高，需要引起臨床重視。二肽基肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP-4i)是一類新型降糖藥物，具有獨特的葡萄糖依賴性降糖機制，低血糖風險低，在臨床上已獲得廣泛應用。本文就降糖管理中常用藥物的相互作用和DPP-4i的獨特性做一分析。

1 糖尿病治療的現狀和潛在治療風險

糖尿病是一類以高血糖為主要臨床表現的代謝性疾病。長期血糖控制不佳，容易導致多系統并發癥。3B研究[1][來源于中國心血管代謝病系列登記研究(China Cardiometabolic Registries，CCMR)的糖尿病組患者]發現，中國糖尿病患者并發癥發生率較高，糖尿病神經病變占15.2%，糖尿病腎病占14.4%，糖尿病視網膜病變占16.5%，腦血管疾病占10.1%，心血管疾病占14.6%，外周血管病占1.5%。同時，30.0%糖尿病患者伴發高血壓，12.2%伴發血脂異常，29.8%伴發高血壓和血脂異常，沒有伴發病的糖尿病只有27.9%。伴發疾病數量在老年患者中更為顯著。一項針對年齡≥65歲的糖尿病患者的橫斷面研究[2]顯示，老年糖尿病患者合并癥數量中位值為5，46%有胃食管反流病，25%有抑郁癥，20%有慢性氣道疾病或慢性疼痛，15%有心力衰竭或炎癥疼痛。

多系統疾病往往需要多種藥物治療，而≥2種藥物同時或先后給藥時，彼此之間可能發生藥物間相互作用DDI，即某一種藥物的作用強度、持續時間甚至作用性質受到其他藥物/化學物質的影響發生明顯變化，或產生藥物不良反應[3]。例如降糖藥物中的血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)可增強胰島素敏感性，增強磺脲類藥物或胰島素的降糖療效，增加低血糖發生的風險[4]。在同時患有多種疾病的情況下，患者容易自行添加藥物或同時接受數位互不聯系的醫生的治療，使DDI的風險大大提高。即使是疾病治療指南，因其往往針對單一疾病，不同疾病的一線指南推薦藥物間可能也存在DDI。一項研究顯示，英國國家健康與護理卓越研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)發布的2型糖尿病指南與高血壓、心力衰竭、慢性腎病等11種常見疾病指南推薦的治療藥物之間的潛在嚴重DDI可達133種[5]。而DDI發生率的增加，使藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)的發生也大大增加[6]。調查數據[7]顯示，當每日用到0～5種藥物時，DDI發生率為12.1%, 實際ADR發生率為3.5%；當用到6～10種藥物時，DDI發生率為29.0%, 實際ADR發生率為10.0%。我國糖尿病住院患者平均每日合并使用藥物5種，ADR發生率達到21.8%[8]。因此，現行各大糖尿病管理指南均推薦對糖尿病患者進行多系統的綜合管理，尤其是老年患者，更要重視多系統綜合管理時的DDI風險管理。

2 藥物相互作用的內在機制

體內藥物相互作用按照發生機制可簡單分為藥效學相互作用與藥代動力學相互作用[3]。全球個案藥物安全報告數據庫(Individual Case Safety Report，ICSR)曾發布藥物相互作用導致的ADR中，涉及藥效學的相互作用占48%，涉及藥代動力學的相互作用占52%。

藥效學相互作用是指作用于相同受體或相同生理系統的兩種(或多種)藥物間產生的相加、協同或拮抗作用，對藥物在血漿和作用靶位的濃度可無明顯影響。這一類相互作用是可以根據藥物的作用機制和藥效學知識進行推測與預知的，也是臨床為了提高療效、降低毒副作用而經常有目的地采用的藥物聯合方式，如氫氯噻嗪和氯沙坦合用，可增加降血壓療效，減少低鉀血癥的發生。藥代動力學相互作用指2種及以上藥物在同時或序貫用藥時，在代謝環節產生作用的干擾，結果使療效增強甚至產生不良反應，或療效減弱甚至治療失敗。這一類相互作用在臨床上易被忽視，需要引起關注。

藥代動力學相互作用可發生在吸收、分布、代謝、排泄4個階段，其中代謝階段DDI發生率最高，約占藥代動力學相互作用的60%[9]，且代謝性DDI往往導致藥物濃度發生顯著變化，影響療效，甚至出現毒副作用[10,11]。目前統計，臨床上90%以上的代謝性藥物相互作用都與CYP450酶和P糖蛋白轉運途徑相關[12-14]。

3 CYP450和P糖蛋白對降糖治療方案的影響

P450酶系是由許多結構和功能類似的同工酶組成一個龐大的家族，由于P450蛋白與一氧化碳的結合體P450-CO在450nm處有特征性強吸收峰而得名。CYP450酶是藥物體內代謝的關鍵酶，其活性受到影響時，經其代謝的藥物的血藥濃度則會發生相應變化[15]。CYP450酶抑制劑可抑制酶活性，降低藥物代謝速率，使藥物在體內蓄積，構成潛在毒性；CYP450酶的底物可彼此競爭酶的活性中心，酶飽和后則降低藥物代謝速率，使藥物在體內蓄積；而CYP450酶誘導劑則使酶活性增加，加速藥物在體內的清除，使藥物濃度迅速下降，影響療效。

與CYP450酶相關的藥物[16]有抗菌藥克拉霉素(3A4抑制劑)、紅霉素(3A4抑制劑)、甲硝唑(2C9抑制劑)；心血管藥維拉帕米(3A4抑制劑)、辛伐他汀(3A4抑制劑)、華法林(2C9底物)；降糖藥吡格列酮(2C8底物)；抗真菌藥酮康唑(2C8抑制劑)、氟康唑(2C9抑制劑)；抗胃潰瘍藥物西米替丁(2D6抑制劑)；免疫抑制劑環孢霉素(3A4底物)；糖皮質激素地塞米松(2D6誘導劑)；精神藥物卡馬西平(3A4誘導劑)、苯巴比妥(3A4誘導劑)；降壓藥洛沙坦、厄貝沙坦(均為2C9、3A4底物)；調脂藥辛伐他汀、樂伐他汀、阿托伐他汀(3A4底物)、氟伐他汀(2C9底物)、非洛貝特(3A4底物)。

傳統降糖藥中，磺脲類藥物主要在肝臟經CYP2C9代謝；那格列奈通過2C9代謝；瑞格列奈通過CYP3A4、CYP2C8代謝；噻唑烷二酮類(羅格列酮、吡格列酮)體內代謝主要通過肝臟的CYP2C8；α-糖苷酶抑制劑不經過CYP450代謝，但是影響華法令、地高辛的吸收；二甲雙胍不經過CYP450酶代謝[3]。糖尿病患者的并發病以高血壓、血脂異常為主，常見降糖、降壓、調脂藥經CYP450發生DDI的情況，例如調脂藥吉非貝齊(2C8誘導劑)可能降低噻唑烷二酮類的療效；維拉帕米(3A4抑制劑)可能增加瑞格列奈(3A4底物)的降糖療效，誘發低血糖；氟伐他汀可能和磺脲類藥物競爭性通過2C9代謝，而增加后者的降糖療效[16]。

新型降糖藥中，沙格列汀主要經3A4、3A5代謝；西格列汀少量經3A4和2C8代謝；阿格列汀，利格列汀和維格列汀在人體內幾乎不經CYP450代謝，無藥物代謝酶相關的相互作用[17]。艾塞那肽、利拉魯肽等胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑可輕微降低口服藥物的峰濃度，顯著延長達峰時間，但其發生藥物相互作用的機制還有待進一步探討[18]。在鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制劑中，卡格列凈是2B6、2C8、2C9和3A4的弱抑制劑[19]。

除CYP450外，P糖蛋白(P-gp)也是備受關注的藥物相互作用靶點。它是藥物從胞內泵出胞外的轉運體，屬于ATP依賴性的外向型轉運泵，分布在肝臟、腎臟、腸道多個器官中，其底物廣泛，包括抗生素、β-受體阻斷劑、鈣通道阻滯劑、類固醇激素等等。同時，部分藥物也是P-gp抑制劑，如鈣通道阻滯劑維拉帕米、SGLT-2抑制劑卡格列凈等，甚至部分藥物輔料，如表面活性劑吐溫80、溶劑聚乙二醇400、親水環糊精等也能抑制P-gp。而少數藥物(如利福平、苯巴比妥、地塞米松及克霉唑)又是P-gp誘導劑。無論P蛋白受藥物抑制或誘導，均影響細胞內外的藥物轉運，從而引起藥物療效不佳或腫瘤化療的耐藥性[20]。所以，高度依賴于P糖蛋白的藥物(比如地高辛、沙格列汀、維格列汀、西格列汀)最好不聯用P糖蛋白的誘導劑或抑制劑[21]。

4 降糖治療方案選擇

在降糖藥物中，DPP-4i是一類具有良好的獲益-風險比特征的藥物，其降糖療效穩定，不受年齡、性別、體質指數(body mass index，BMI)等因素影響。同時，安全性特征良好：低血糖風險較低，心血管安全性良好，對胃腸道吸收功能影響較小。因此，DPP-4i類藥物越來越廣泛地應用于臨床。目前國內已有5種DPP-4i獲批上市，這5種DPP-4抑制劑具有不同分子結構特點。除沙格列汀外，DPP-4抑制劑很少經CYP酶代謝。因此，CYP酶對其作用可以忽略[3]。幾乎所有DPP-4i藥物與二甲雙胍、磺脲類、吡格列酮等降糖藥聯合的藥代動力學研究，均未報告任何有臨床意義的相互作用[22]。

P-gp亦是DPP-4抑制劑發生藥物相互作用的重要潛在途徑，其中西格列汀、維格列汀、沙格列汀以及利格列汀都是P糖蛋白的弱底物，可能會與同時服用的藥物相互競爭P糖蛋白轉運蛋白，導致同為上述轉運蛋白的底物的藥物消除速率發生改變，如抗病毒藥物利巴韋林，心血管藥物地高辛、阿托伐他汀，抗菌藥物紅霉素等[23]。

而阿格列汀因其獨特的分子結構，與其他DPP-4i相比，其藥代動力學特征幾乎不受其他常用藥物影響[24]，幾乎不經過CYP450代謝，也不是P-gp的底物，與多種CYP酶或P-gp底物合用時無須調整劑量，與常用心血管藥物聯用更安全[25]。此外，阿格列汀由于其獨特的分子結構，選擇性抑制DPP-4超過DPP8/9的倍數＞14000，對DPP-4 酶具有最高的選擇性，靶外不良反應風險較小[26,27]。

尤需關注的是，老年糖尿病患者的聯合藥物問題。隨著中國進入深度老齡化，伴有肝腎功能衰減的老年人聯合用藥也很普遍，使得藥物相互作用更加頻發。瑞典處方藥物登記系統的數據，對超過600000例老年(≥75歲)患者用藥潛在DDIs以及與藥物種類之間關系的研究，發現藥物種類與DDIs的發生明顯相關聯[28]。阿格列汀因其獨特的分子結構，藥代動力學特點，為需多藥聯合治療的糖尿病患者增添了一種較安全的選擇。

5 總結

糖尿病內在機制決定了糖尿病治療的復雜性，聯合用藥是綜合管理的必要步驟之一。新型降糖藥的不斷涌現，不僅僅給了醫生和患者更多的藥物選擇，也給聯合用藥帶來潛在的風險，包括療效的下降和不良反應風險的增加。因此，我們需要認真了解藥物的代謝特征，盡量避免不利的藥物相互作用的發生，讓患者從聯合用藥中獲益。