中藥抗抑郁機(jī)制研究進(jìn)展*

周榮仙，熊 磊，王 納

（云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明650500）

抑郁癥（depressive disorder）又稱抑郁障礙（major depressive disorder，MADD）[1-2]，是一類全球性的精神疾病，以顯著而持久的情緒低落為主要臨床特征，且常伴隨睡眠障礙、乏力、失眠等軀體癥狀，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率及高自殺率等特點(diǎn)[3-4]。據(jù)世界衛(wèi)生組織最新報(bào)道，全球抑郁癥患者約有3.22 億，患病率高達(dá)4.4%，我國抑郁癥患病率約為4.2%[5]。抑郁癥發(fā)病率高居精神疾病之首，影響患者心理及軀體健康。隨著不斷深入研究抑郁癥，對(duì)于其發(fā)病機(jī)制，相關(guān)學(xué)者提出了以下幾種學(xué)說：單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說、微生物-腸-腦軸學(xué)說以及神經(jīng)營養(yǎng)因子學(xué)說等[6-7]。抑郁癥發(fā)病率居高，危害性大，又缺乏針對(duì)性高效治療藥物。中醫(yī)對(duì)抑郁癥認(rèn)識(shí)源遠(yuǎn)流長，可早見于“郁證”，且中藥具有多靶點(diǎn)、多方位治療作用。基于現(xiàn)有抗抑郁藥物的缺陷和市場需求的緊迫性，中藥進(jìn)行抗抑郁作用機(jī)制研究備受關(guān)注。本文從抗抑郁中藥復(fù)方、藥對(duì)、單味藥作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為研發(fā)中藥抗抑郁新藥提供參考依據(jù)。

1 中醫(yī)對(duì)抑郁癥的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古籍中無抑郁癥病名的記載，參考其癥狀描述可見于“郁病”“百合病”“臟躁”“梅核氣”等病證中，屬于“情志”病范疇。中醫(yī)認(rèn)為其病機(jī)為氣機(jī)郁滯、情志不舒，如《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰：“人有五臟化五氣，以生喜、怒、悲、憂、恐。”《靈樞·本神》中有記載：“所以任物者謂之心”，認(rèn)為心主宰軀體功能、反應(yīng)自身和世界意識(shí)情感，與情志疾病關(guān)系最為密切。郁證患者常喜哭泣、善太息，《靈樞·口問》曰：“心者，五臟六腑之主也……故悲哀愁憂則心動(dòng)，心動(dòng)則五臟六腑皆搖……。”肝主疏泄，喜條達(dá)，憂思過度使肝失疏泄，氣機(jī)不暢，肝氣郁結(jié)而郁；肝旺乘土，憂思傷脾，常表現(xiàn)為不欲飲食、形體消瘦等癥。郁證不僅與“七情”關(guān)系密切，同時(shí)與“六郁”氣、血、痰、火、濕、食有關(guān)[8]，《類證治裁·郁證》曰：“七情內(nèi)起之郁，始而傷氣，繼必及血，終乃成勞。”郁久易引起肝、心、脾、腎虧虛，由實(shí)轉(zhuǎn)虛，臨床常以疏肝、解郁、理氣為治療原則[9]。近年來，基于對(duì)抑郁癥的認(rèn)知和已有的研究基礎(chǔ)上，中藥的抗抑郁作用及其機(jī)制引起了廣大學(xué)者的關(guān)注。

2 中藥單方、藥對(duì)、復(fù)方抗抑郁作用機(jī)制研究

2.1 調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 有學(xué)者提出單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說，認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）及5-羥色胺（5-HT）及其受體含量減少、敏感度降低、功能異常等與密切相關(guān)[6]。臨床常用的5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）抗抑郁的作用機(jī)制為改善單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)功能。芳香中藥多含有揮發(fā)油成分，其氣味芳香走散，作用廣泛，對(duì)心腦血管、呼吸及胃腸道系統(tǒng)等疾病具有藥理學(xué)活性，同時(shí)具有較好的抗抑郁作用[10-11]。研究發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻揮發(fā)油能顯著提高抑郁癥模型大鼠腦內(nèi)5-HT、DA 的含量以及降低單胺氧化酶的活性而發(fā)揮抗抑郁的作用[12]；丁香揮發(fā)油經(jīng)鼻給藥能透過血腦屏障，具有腦靶向作用，其中丁香酚通過嗅神經(jīng)通路途徑顯著提高抑郁樣小鼠海馬5-HT 表達(dá)水平，改善小鼠抑郁樣行為[13]。抑郁癥患者常伴隨睡眠障礙、記憶力下降、學(xué)習(xí)困難等癥狀。實(shí)驗(yàn)研究表明，益智仁揮發(fā)油能調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)含量及上調(diào)大腦皮質(zhì)及海馬部位的表達(dá)，具有腦保護(hù)作用，同時(shí)可鎮(zhèn)靜催眠及改善學(xué)習(xí)記憶，有效改善睡眠質(zhì)量[14]。研究顯示，部分藥對(duì)和中藥復(fù)方在抗抑郁方面起著重要的作用，如藥對(duì)酸棗仁-合歡花[15]可顯著提高慢性溫和不可預(yù)知性應(yīng)激CUMS）結(jié)合孤養(yǎng)睡眠障礙模型大鼠海馬及血清5-HT、5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）含量，改善抑郁行為。藥對(duì)柴胡-芍藥[16-17]、中藥復(fù)方柴胡舒肝散[18]、開心散[19]、百合地黃湯[20]、歸脾湯[21]均可升高CUMS 模型大鼠的腦內(nèi)DA、NE 和5-HT 水平，柴胡舒肝散還能降低DA 及5-HT 各自代謝產(chǎn)物3，4-二羥基苯乙酸、5-HIAA 含量[22]，百合地黃湯則降低單胺氧化酶活性，歸脾湯與氟西汀療效相當(dāng)?shù)鹦Ц纾瑫r(shí)可降低氟西汀所產(chǎn)生的惡心、便秘等不良反應(yīng)[23]。百合知母湯[24]通過上調(diào)CUMS 結(jié)合孤養(yǎng)大鼠血清及大腦皮質(zhì)5-HT、NE 表達(dá)水平而產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)。目前，基于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)研發(fā)的抗抑郁藥起效時(shí)間長，通常需6～8 周才能起效，有效率為60%～70%[25]，起效時(shí)間長可能降低患者的治療信心，影響療效。因此，抗抑郁中藥能否縮短起效時(shí)間、提高療效是一個(gè)重要的研究方向。

2.2 調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子 抑郁癥機(jī)體內(nèi)常出現(xiàn)致炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等分泌增加，抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等減少，炎性細(xì)胞因子與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，提出免疫細(xì)胞因子假說。研究發(fā)現(xiàn)，交泰丸[26]可明顯改善CUMS 模型大鼠抑郁樣行為及海馬神經(jīng)元損傷，其機(jī)制可能與下調(diào)血清及海馬致炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-10 表達(dá)有關(guān)。黃連解毒湯[27]通過降低海馬CA1 區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和IL-6/IL-10、TNF-α 等炎癥細(xì)胞因子濃度，從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，李慶麗[28]等選取缺血性腦卒中后抑郁癥住院患者112 例，血清中IL-1β，IL-6 和TNF-α 均出現(xiàn)升高，隨機(jī)分為解郁通絡(luò)方組和鹽酸帕羅西汀組，結(jié)果顯示，兩者均能減少以上炎癥因子釋放，升高T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+，CD4+及降低CD8+水平，且解郁通絡(luò)方總有效率明顯高于對(duì)照組，通過抑制炎癥因子釋放而達(dá)到抗抑郁作用。

2.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌 抑郁癥的發(fā)生與下丘腦-垂體-腎上腺素軸（HPA）功能亢進(jìn)密切相關(guān)，血清促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、皮質(zhì)醇（CORT）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）升高，有學(xué)者提出神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說。抑郁癥患者長期處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，激素水平易受到情緒的影響，同時(shí)，激素又影響情緒的調(diào)節(jié)。實(shí)驗(yàn)研究表明，合歡花水提物[29]可降低CUMS 模型大鼠血清CORT 和ACTH 含量，減輕海馬CA1 區(qū)病理損傷，改善抑郁癥模型大鼠的抑郁癥狀及提高其學(xué)習(xí)能力。當(dāng)歸補(bǔ)血湯[30]可抑制HPA 軸，降低皮質(zhì)醇水平以減少海馬損傷。溫陽解郁湯[31]能降低CUMS 模型大鼠血清CRH、GR、ACTH、CORT 水平升高, 并能減少海馬組織損傷。百合疏肝安神湯[32]下調(diào)焦慮性抑郁癥大鼠模型血漿CORT,ACTH,CRH 水平，緩解焦慮性抑郁癥模型大鼠焦慮抑郁樣行為，其作用機(jī)制可能為通過調(diào)節(jié)HPA 軸結(jié)構(gòu)功能紊亂從而達(dá)到抗抑郁作用。

2.4 調(diào)節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子及保護(hù)神經(jīng)元 神經(jīng)元的生存、分化發(fā)育、突觸形成、神經(jīng)可塑等與神經(jīng)營養(yǎng)因子密不可分，其家族龐大，主要分為神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）等，研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)生與NGF、BDNF 分泌減少有關(guān)，提出神經(jīng)營養(yǎng)因子學(xué)說。藥對(duì)梔子—刺五加含藥血清和刺五加含藥血清有利于抑郁癥模型大鼠海馬神經(jīng)元在高皮質(zhì)激素環(huán)境下的存活、增殖、生長，具有促進(jìn)海馬神經(jīng)元發(fā)生的作用，可能是該藥對(duì)抗抑郁作用的機(jī)制之一[33]。酸棗仁-合歡花能顯著改善抑郁模型大鼠的抑郁癥狀，其作用機(jī)制可能為降低海馬CA3 區(qū)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12（caspase-12）表達(dá)，抑制海馬CA3 區(qū)細(xì)胞凋亡，保護(hù)海馬神經(jīng)元[34]。石菖蒲-郁金藥對(duì)具有抗抑郁作用，能提血清總睪丸酮水平，抑制大鼠大腦海馬CA3 區(qū)神經(jīng)元凋亡，其抗抑郁作用機(jī)制可能是是調(diào)節(jié)錯(cuò)誤折疊蛋白、性激素分泌、海馬神經(jīng)元凋亡[35]。開心散[36]能通過CUMS 模型小鼠環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信號(hào)通路上調(diào)C6 細(xì)胞中NGF與BDNF 的表達(dá)，發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。越鞠丸具有獨(dú)特的快速持久抗抑郁作用，其在CUMS 模型大鼠和抑郁癥患者身體均出現(xiàn)顯著的抗抑郁作用，單次給藥后改善小鼠抑郁樣行為并增強(qiáng)中樞調(diào)控抑郁腦區(qū)突觸可塑性[37-38]，并且升高抑郁癥患者血清BDNF 水平[39]。馬瑤[40]等將越鞠丸作用于抑郁樣模型小鼠，發(fā)現(xiàn)其可激活海馬PKA-ERK-CREB 信號(hào)通路，促進(jìn)海馬神經(jīng)元再生，改善小鼠抑郁樣行為。丹梔逍遙散[41]對(duì)肝郁脾虛型抑郁癥具有良好的療效，該方劑中的梔子醇提取物可快速升高抑郁癥模型小鼠海馬中BDNF 的表達(dá)水平，可能為抗抑郁的作用機(jī)制。助陽開郁方[42]可上調(diào)CUMS 模型大鼠海馬組織突觸素（SYP）和腦BDNF蛋白的表達(dá)，改善其抑郁癥狀，保護(hù)海馬神經(jīng)元，改善海馬神經(jīng)可塑性從而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。薛文達(dá)[43]等發(fā)現(xiàn)越鞠丸快速抗抑郁作用，類似于氯胺酮，在微觀分子指標(biāo)上抗抑郁作用甚至更優(yōu)于氯胺酮。

2.5 調(diào)節(jié)微生物-腸-腦軸功能 最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物對(duì)腦的神經(jīng)生化及各類腦行為具有調(diào)節(jié)作用，“微生物-腸-腦軸”這一概念正式提出，其由自主及腸神經(jīng)系統(tǒng)，及神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)所構(gòu)成復(fù)雜雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[44]。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者腸道菌群多樣性和豐富度度均有所下降，雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬含量降低，腸道微生物紊亂與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[45-46]臨床研究表明，加味逍遙顆粒[47]治療肝郁脾虛型抑郁癥患者，4 周后發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌、雙歧桿菌菌落數(shù)，推測其抗抑郁作用可能與改善腸道菌群失調(diào)有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，四神丸[48]、四君子湯[49]、七味白術(shù)散[50]等常用中藥復(fù)方被證實(shí)對(duì)腸道菌群具有一定調(diào)節(jié)作用，但目前還未發(fā)現(xiàn)將其運(yùn)用于抑郁癥的相關(guān)研究。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，中藥具有化學(xué)成分多樣、藥理作用多靶點(diǎn)的優(yōu)勢，并且不同成分之間存在協(xié)同作用，中藥復(fù)方、藥對(duì)、單味藥可能通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、免疫細(xì)胞因子、神經(jīng)內(nèi)分泌、微生物-腸-腦軸功能、神經(jīng)營養(yǎng)因子等多方位、多靶點(diǎn)發(fā)揮抗抑郁作用。然而，現(xiàn)有抑郁癥模型單一，很難與臨床常見證型一一對(duì)應(yīng)，若能建立證型模型，則可更好在“辨證論治”的理論基礎(chǔ)上抗抑郁治療；抑郁癥患者病程較長，研究表明，部分芳香中藥經(jīng)鼻吸入可透過血腦屏障，改善小鼠抑郁樣行為，發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，有待開發(fā)新藥；此外，部分中藥抗抑郁療效確切，但在是否能彌補(bǔ)西藥起效慢、有效率低等方面研究尚少，有待進(jìn)一步研究。中藥的抗抑郁機(jī)制和作用靶點(diǎn)，挖掘高效、安全、快速的抗抑郁新方法和新藥等方面具有廣闊的研究前景。