我省藥品生產企業質量控制實驗室實施《計算機化系統》附錄的調研分析

李樂，賈娜

（遼寧省藥品認證中心，遼寧 沈陽 110000）

良好的計算機化系統是保證藥品生產和質量管理過程中數據準確、可靠，并處于客觀真實狀態的重要方面[1]。國家食品藥品監督管理總局于2015年05月26日正式發布《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》《計算機化系統》附錄，自2015年12月1日起施行[2],附錄共5章24條，對計算機化系統涉及的數據管理提出了明確要求。從近年檢查情況看，國內藥品生產企業數據管理的規范性問題仍舊突出，多集中在質量控制實驗室的數據管理方面，且計算機化系統等附錄的實施情況與法規要求存在一定差距，發現的問題較多[3-4]。

為了解掌握我省藥品生產企業《計算機化系統》附錄實施情況，評估企業數據可靠性風險、促使企業進一步提升數據管理水平，我中心對省內藥品生產企業質量控制實驗室的《計算機化系統》附錄實施情況開展了調研。

1 調研基本情況

本調研采取問卷的方式，共涉及40家藥品生產企業，其中口服固體制劑生產企業30家、無菌制劑生產企業7家、原料藥生產企業2家、外用制劑生產企業1家。調研內容主要包括企業是否完成計算機化系統驗證、QC化驗室儀器配備審計跟蹤功能比例情況、批放行前是否對審計跟蹤內容進行審核、儀器使用是否可追溯、權限分級管理情況、手動積分及多次進樣是否有sop支持、系統時間是否鎖定、數據備份方式、計算機化系統文件制定等。

2 調研結果

2.1 計算機化系統驗證工作的完成情況

藥品生產與質量管理所使用的計算化系統，要求設備必須進行必要的檢查、校準和驗證，并使驗證活動得以持續，確保其工作性能安全穩定。在調研的40家企業中，15家企業已完成計算機化系統驗證工作，完成比例為37.5%。已完成計算機化系統驗證的15家企業中，自主完成驗證工作的企業9家，由第三方完成驗證工作的企業6家。

2.2 審計跟蹤

企業應根據風險評估的結果，考慮在系統中建立數據審計跟蹤系統，用于記錄數據的輸入和修改，及系統的使用和變更[5]。從調研結果來看，色譜系統由于數據的生成處理復雜、數據管理難度大，數據可靠性風險相對較高[6]，配備審計跟蹤功能的比例也是最高的。

以液相色譜系統調研數據為例，在調研的40家企業中，24家企業所有液相色譜系統均具有審計跟蹤功能，12家企業部分液相色譜系統具備審計跟蹤功能，僅4家企業液相色譜系統無審計跟蹤功能，具體調研數據見表1。此外，儀器系統配備審計跟蹤功能的企業中有27家（73%）在批放行前對審計跟蹤內容進行審核。

表1 調研企業QC化驗室儀器配備“審計跟蹤”功能統計

2.3 賬戶管理及權限控制

計算機化系統賬戶管理的核心在于訪問控制，而獨立賬戶和密碼是實現訪問控制的主要方式。在用戶名和密碼控制方面，調研的40家企業中，39家企業對儀器工作站的用戶名和密碼進行了設置，1家企業儀器工作站未進行密碼設置，通過紙質記錄進行追溯。企業基本能夠做到獨立賬戶，但年度跟蹤檢查發現有個別企業存在共用液相色譜工作站用戶名和密碼的情況。

權限控制的途徑主要是賬戶分級和權限分配，操作過程中保證用戶角色與賬戶權限的一致性。賬戶分級要求賦予管理員和操作人員相應的訪問層級，權限分配要求對每一層極賬戶分配恰當的權限，保證用戶角色和賬戶權限的一致性[7]。調研發現，31家（77%）企業將賬戶分為三級、4家（10%）企業將賬戶分為四級、3家（8%）企業將賬戶分為二級、2家（5%）企業尚未對賬戶進行分級管理，具體情況如圖1所示。

圖1 賬戶分級管理統計

雖然絕大部分企業均根據計算機化系統附錄要求對系統進行分級管理，但年度跟蹤檢查發現企業普遍對權限分配的合理性關注較少，如：某企業不同檢驗員的試驗圖譜數據可以相互查看修改；某企業技術部（研發部門）與化驗室共用Chromelen7網絡版色譜工作站，研發人員與QC人員能夠互相訪問對方色譜數據；某企業QC實驗室紅外光譜儀的一級管理員（擁有最高權限）被分配了基礎紅外解析、定量分析等權限，但實際工作中并不需要，而二級管理員無法直接調閱圖譜進行審核等。

2.4 系統時間

電子數據生成的時間均以電腦系統時間作為時間戳，因此準確的電腦時間及修改權限的鎖定是保證數據可靠性的前提。在調研的40家企業中，36家（90%）企業的系統時間已鎖定，但年度跟蹤檢查發現部分企業所使用的儀器系統未鎖定系統時間并可以修改。

2.5 數據存儲與備份

數據備份應考慮備份方法、備份介質和備份周期。調研的企業目前采用的備份介質有移動硬盤、光盤、服務器、專用電腦等，其中采用移動硬盤備份的企業有32家（80%）、采用光盤備份的2家（5%）、采用服務器及專用電腦備份的1家（2.5%）。

在選擇數據備份周期方面，按月備份數據的企業有25家，占62%，選擇其他備份周期有每日備份、每周備份、每10天備份、每季度備份、每半年備份、每批備份等。調研發現有個別企業存在未進行數據備份或將工作站數據存于同一電腦不同文件夾的情況。

2.6 手動積分與多次進樣

規范操作是保證數據可靠性的前提。自動積分的積分參數批內應保持一致，修改應經過審批；手動積分權限應進行控制，積分結果應經過復核。調研的40家企業中，僅16家（40%）企業對手動積分操作有明確規定。

“檢測至符合規定”的操作是不科學和不被允許的。一個樣品復驗的最多次數應事先在書面的SOP中明確規定[8]。采集的色譜圖和數據結果不允許刪除，出現偏差或者檢查結果異常應及時記錄并進行調查。調研發現：5家（13%）企業明確記錄多次進針目的是為了檢測系統適應性等同時選擇性使用數據過程能夠留有記錄，并啟動偏差處理；24家（60%）企業明確記錄多次進針的目的是為了檢測系統適應性等，但選擇性使用數據過程未制定相關SOP；5家（13%）企業選擇性使用數據過程留有記錄并啟動偏差調查，但試針行為未制定相關的SOP；6家（15%）企業選擇性使用數據過程及試針行為均未制定相關SOP。

2.7 文件制定情況

通過匯總、統計企業制定的計算機化系統相關制度文件發現，企業缺失的文件主要集中在計算機化系統變更操作規程與記錄、系統應急方案、系統故障/損壞的操作規程及記錄等方面，說明企業對系統變更及安全工作關注不多，目前階段更關注軟硬件的升級和配置等方面。文件制定情況見圖2。

圖2 制度文件制定情況

此外，現場檢查時需要關注文件制度和執行2層皮的情況，年度跟蹤檢查發現某企業制定了計算機系統操作權限管理規程，其中規定一級人員無法修改參數或刪除數據，但實際工作中企業液相操作人員（一級人員）可以按正常計算要求保存原始圖譜后修刪雜質峰進行計算，審計追蹤有記錄，但未記錄更改理由。

3 分析與建議

通過調研發現，企業對于《計算機化系統》附錄的理解和執行情況參差不齊，部分企業將計算機化系統視為一臺普通的設備或系統，僅僅按照GMP的要求進行IQ、OQ和PQ，驗證深度和廣度均嚴重不足，計算機化系統具有自身特殊性，企業應著重完善系統軟件的確認工作。

企業應從確保數據可靠性的角度出發，基于科學的風險分析評估管理，合理設置用戶權限、并對各類權限進行確認與測試、進行挑戰性測試，如：數據安全性確認、審計跟蹤功能的確認、斷網斷電功能的確認、執行科學的數據備份及還原的方式等，進一步保證所產生數據的完整、可靠、可追溯，為生產和質量管理提供依據。

監管機構應準確把握法規要求，通過培訓、檢查、調研等方式，增進數據可靠性管理的共識，推動計算機化系統附錄實施的進一步完善；充分利用檢查數據，及時發現監管風險，匯總、分析檢查缺陷項并進行風險評估，將共性問題納入跟蹤檢查方案重點關注，降低系統性缺陷發生的概率；重點關注系統權限管理、審計跟蹤功能配備、制度文件建立及完善等現階段發現比較多的共性問題，督促企業盡快提升。