基于絡病理論的腎間質纖維化病機及治療初探?

劉 瑤，李 偉

(1.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，濟南 250014； 2. 山東中醫藥大學附屬醫院，濟南 250014)

腎間質纖維化(RIF)以腎臟間質中病理性的細胞外基質(ECM)過度沉積導致腎臟組織結構破壞和功能喪失為特征[1]，常伴隨腎間質成纖維細胞、腎小管上皮細胞激活并轉分化為肌成纖維細胞[2]，被認為是發生在最初各種損傷之后腎臟自身損傷修復失敗的結果，是各種慢性腎臟疾病進展至終末期腎病(ESRD)的共同最終結局。其終生治療和存在的并發癥嚴重影響著患者的生存和生活質量，所需的醫療費用也給國家、社會和患者家庭帶來了沉重的經濟負擔。且現階段西醫多以對癥處理為主，尚缺乏被廣泛認可的治療手段，故如何防治RIF成為當前腎臟病研究領域的熱點和難點。隨著中醫藥治療慢性疾病及疑難雜病研究的不斷深入，“絡病理論”日益引起諸多醫家的廣泛關注。本文將從絡病理論角度探討RIF的發病機制及治療方法，為臨床治療RIF提供理論依據和診療思路。

1 RIF與絡病的理論淵源

絡病理論以絡脈為研究對象，而絡病是指各種因素導致絡脈虛損、痹阻，氣血津液運行、輸布失常的一類病變,亦被認為是多種慢性病證發展到一定階段的共同歸路[3]。依據絡病學說的“三維立體網絡系統”[4]，絡脈是從經脈支橫別出、遍布臟腑組織間的網絡系統。其中，循行于體表的絡脈為陽絡，循行體內并散布于臟腑區域的絡脈為陰絡，又稱“臟腑隸下之絡”。陰絡隨其所分布臟腑區域而成為該臟腑組織結構的有機組成部分，故腎臟腑部的絡脈稱之為“腎絡”[5]，是氣血津液交匯之處，是運載腎臟所需營養物質并與其他臟腑經脈溝通聯系的紐帶，屬于“陰絡”范疇。此外依據功能劃分，絡脈還有經絡之絡和脈絡之絡之別，前者主行經氣，后者主行血液，協同維持“氣主煦之，血主濡之”的生理功能。絡脈在人體的廣泛分布使得經脈中線性運行的氣血面性彌散到全身，成為貫通營衛、環流經氣、滲灌氣血、互滲津血的網絡結構，從而彌補了經脈線性分布之不足。

從現代解剖學角度來看，由腎小體和腎小管構成的腎單位是腎結構和功能的基本單位，其中腎小體中的毛細血管來自腎動脈的分支，其在入腎小體后一般可分為5個初級分支，而后匯集成出球小動脈，繼而在腎小管周圍形成球后毛細血管網，最后匯集為小葉間靜脈，結構上與《內經》中關于絡脈的描述“支橫別處、網絡分支、縱橫交錯、細窄迂曲、末端連通”十分相似，從而為脈絡之絡與現代醫學之中小血管、微血管特別是微循環間的高度相關性提供理論依據[9]。管周毛細血管細長、網狀分布、血流緩慢的特點也成為腎絡瘀滯的生理學基礎。腎絡不暢，體內病理產物蓄積可加重絡脈結構和功能的損傷，即絡病形成；而腎臟炎癥細胞浸潤、固有細胞活化增殖及表型轉化、促纖維化因子增加[10]等因素持續存在造成ECM在腎內過度沉積，亦可致腎組織損傷、腎功能減退甚至喪失，終致RIF的形成。顯然，二者在疾病形成過程與最終結局方面亦具有一致性。此外，腎臟作為人體重要的代謝器官，將毛細血管中的水分和小分子物質透過機械、電荷屏障選擇性濾過，并阻止血中有形成分和大分子物質濾出，后由腎小管將其中大部分營養物質重新吸收入血，與腎絡“滲灌氣血、互滲津血、營養代謝”之功能相吻合。基于上述理論，RIF常被隸屬于絡病學說中“陰絡病-腎絡”范疇。

2 RIF過程中“絡病”的病理特點

2.1 毒損腎絡是RIF絡病的始動因素

毒是引發和加重RIF的重要因素之一。外感六淫毒邪、痰濁瘀毒、藥毒等長時間作用于腎臟，損傷腎絡，致使絡氣郁滯、絡血瘀滯，進而出現絡脈失養、營衛失和，使腎絡病形成。現代醫學研究發現，炎癥細胞浸潤、炎癥介質及細胞因子的產生、補體活化、代謝物質潴留、失治誤治之藥毒等均屬于毒的范疇，亦是誘發和加重腎間質病變至關重要的病理因素。在由腎臟固有細胞或炎癥免疫細胞釋放的轉化生長因子-β1(TGF-β1)[11]、白細胞介素-6(IL-6)[12]作用下，源于微血管系統內皮細胞基底膜側的周細胞被激活后，自血管壁遷移并大量增殖，逐漸轉分化為肌成纖維細胞，分泌大量的ECM[13]參與RIF的過程。在鈣調磷酸酶抑制劑(CNIs)腎毒性小鼠模型中，小鼠腎組織血管內皮生長因子(VEGF)表達增加，使血管不成比例生長，腎間質條紋狀纖維化形成[14]，故外來之“毒”乃RIF絡病形成的始動因素。

2.2 正氣虧虛是RIF絡病的發病基礎

RIF細胞外基質過度沉積及瘢痕形成的病理特點在一定程度上與中醫微觀辨證之癥積相合。癥積雖為有形之物，但多因正氣虧虛所成。《景岳全書·積聚》云:“壯人無積，虛人則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積。[15]”可見，正氣虧虛是形成癥積的基礎和關鍵，而RIF正是因腎臟疾病纏綿不愈，出現“久病必虛”的病機轉化，腎虛及脾，鼓動無力，病久入絡，絡虛不榮，氣血運行不暢，痰瘀濁毒膠結聚于腎絡，而成腎絡微型癥積[16]。久則損傷脾腎陽氣，影響脾腎氣化，出現水腫或夜尿多；閉阻腎關使之開闔不利、濁毒滯留、精微失攝，引發氮質血癥、蛋白尿及低蛋白血癥；腎精耗損，肝陰失養，精不化血，繼而形成腎性貧血。隨著病情進展，機體陰陽氣血虛衰，免疫功能低下，虛而生積、因積致虛的惡性循環成為加快RIF發生發展的重要病理基礎。

2.3 腎絡痹阻是RIF絡病的病機關鍵

RIF因受虛、瘀、痰、毒等病理因素影響，病程漫長，遷延不愈，久則損及腎絡，絡氣郁滯，津液輸化不利，濁毒內生；絡血瘀滯，血行遲澀而成瘀；諸病理產物久積，又可成為新的致病因素痹阻腎絡，并加劇其功能失調，符合“久病入絡”“久病必瘀”的病理發展過程。現代醫學認為，RIF細胞因子的釋放，除引起ECM的形成與降解失衡外，還通過絲氨酸蛋白酶系統的激活、凝血酶的活化、血小板反應蛋白-1及纖溶酶原激活物特異性抑制劑的表達增強等一系列級聯反應，導致凝血-纖溶系統功能異常[17]使“瘀血內阻”；腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6等調節因子的產生，又可加重血管內皮細胞的損傷，致內皮素-1(ET-1)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、血小板衍生生長因子(PDGF)等縮血管物質表達增加，使“瘀血加重”；最后，ECM過度沉積并異常分布使“津凝痰結”，壓迫腎小管周圍毛細血管網，致血流遲滯、管腔狹窄或閉塞使“腎絡痹阻”[2]，各種病機相互影響，使得疾病反復發作，病程纏綿難愈。可見，腎絡痹阻對RIF絡病的形成起直接作用，為病機之關鍵。

3 RIF“絡病”的臨床治療方法

盡管RIF久病入絡病證的原始病因及臨床表現各異，證候也多虛實夾雜，但虛與瘀是其病理改變的兩個關鍵環節。《臨證指南醫案·癥瘕》曰:“治癥瘕之要，用攻法宜緩宜曲，用補法忌澀忌呆。[18]”此治積之法與RIF本虛標實之病機不謀而合，故祛邪通絡與扶正補虛應當成為RIF久病入絡的基本治療原則。

3.1 祛邪通“腎絡”為RIF絡病治療重要環節

RIF絡病以腎絡痹阻為病機關鍵，不論其病因如何，通“腎絡”都應為其治療的重要環節。葉天士在總結前人治療經驗的基礎上，提出“絡以辛為泄，以通為治”的觀點，認為辛藥善走竄，能散、能行、能通，絡通則病愈[19]。病久氣血運行不利，血絡之中必有瘀凝，瘀血阻絡貫穿RIF病程始終，常用藥物包括活血通絡之赤芍、丹參、雞血藤、當歸、桃仁等草木藥酌加搜剔通絡之水蛭、虻蟲、蠐螬、全蝎等蟲類藥，蟲草合用共奏祛瘀活血、通絡營衛之協同功效。除絡脈瘀滯外，尚有經絡之絡阻滯不通、絡氣郁滯，當以行氣通絡為要，代表藥物有辛香理氣之乳香、降香、檀香。病久臟腑功能失常，三焦氣化不利，津液輸化障礙，津凝成痰或水聚為飲，當以溫陽利水、祛痰化飲為要，治療藥物除化濕之茯苓、薏苡仁外，宜適當配伍辛溫化飲之桂枝、細辛及干姜。風濕熱等外感毒邪損傷腎絡，又可酌加羌活、荊芥、防風等祛外風藥及大黃、黃芩等清熱除濕之品。總之，治絡應以通為要，絡通則氣血營衛調和，祛邪不傷正，邪去正安，病趨于愈。

3.2 補“腎絡”之虛為RIF絡病基本治法

補“腎絡”之虛，顧名思義固護機體正氣。基于正氣虧虛是RIF絡病的發病基礎，治療當以扶正補虛為本，使機體陰平陽秘，氣血和暢，臟腑經絡功能協調。腎為先天之本，五臟陰陽之根，久病及腎，腎氣虛衰，RIF患者多數存在神疲乏力、腰酸耳鳴、尿少肢腫等癥狀，應用補腎類中藥固本培元無可厚非。但腎氣分陰陽，臨床用藥應在辨明腎陰虛、腎陽虛的前提下進行加減。腎陽虛者給予杜仲、淫羊藿、肉蓯蓉、仙靈脾、骨碎補等溫腎助陽之品，腎陰虛者，則配伍熟地、枸杞子、龜板膠、女貞子等滋腎益精類藥。此外，脾主運化，胃主受納、腐熟，脾胃和健，氣血生化有源。腎虛及脾，脾虛不攝，健運不利；胃納不佳，脾胃氣機升降失調，RIF患者亦常伴隨脘痞納呆、泛惡嘔吐等臨床癥狀，治療給予歸脾湯、健脾丸、六君子湯等補脾健脾之方藥，使生化有源、清升濁降，治療用藥得以充分吸收。有研究證實，益腎填精之六味地黃湯加味，能通過下調腎小管TGF-β1和α-SMA的表達，減輕腎小管間質病理損害，改善腎功能[20]。在單味中藥治療方面，淫羊藿提取物淫羊藿苷可通過降低醛固酮水平，減輕自發性高血壓大鼠的RIF[21]。黃芪中的活性成分黃芪多糖可上調單側輸尿管梗阻(UUO)大鼠腎間質中基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達，下調基質金屬蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)、TGF-β1及AngⅡ水平，從而減少蛋白尿，延緩RIF進展[22]。中成藥治療方面，臨床觀察顯示，補益肺腎之金水寶膠囊能增強機體細胞免疫，改善代謝紊亂及腎功能[23]。可見，絡虛當以扶正為要，正氣盛則體質強，繼而驅邪外出、恢復健康，即“正復邪自祛”。

3.3 RIF絡病當分期論治，多法合用

RIF絡病病程漫長，病理演變過程復雜，不同階段病機特點各異，故治療當分期進行，各期治法亦應有所偏重。RIF早期為腎功能不全代償期，痰瘀濁毒不甚，脾腎氣虛而邪毒未盛，當以益腎健脾為主；RIF中期為腎功能不全失代償期、腎衰竭期，正氣損傷漸重，痰瘀濁毒滯留，治療應標本兼顧，扶正降濁的同時兼以祛痰化瘀通絡；RIF晚期為尿毒癥期，病情嚴重，并發癥多，常累及其他臟腑，濕熱瘀濁益甚，治療當祛邪治標為先，活血解毒、化濁瀉熱，同時酌加調理脾胃之品，減少藥物的毒副作用，增強機體抵抗力，并適時配合西醫腎臟替代治療，降低患者病死率，改善其生存質量。總之，RIF的治療當分期論治，多法聯用，切不可一味破氣開結、蟲類搜剔，造成正氣耗傷，惟扶正祛邪，標本兼顧，輕劑緩圖。

近年來，隨著中醫對RIF病因病機認識的漸趨深入，利用分子生物學、細胞生物學、微循環學等方法，探討RIF的治療日益成為熱點，且擁有廣泛的研究前景。中藥在治療RIF方面效果顯著，許多單味中藥及中藥復方制劑對RIF的進展有著明確的延緩作用。但RIF的產生是一個多環節、多途徑的復雜過程，現階段中醫藥防治RIF的研究仍不完善，且多為一家之言，尚缺乏大樣本，多中心的科學實驗及臨床研究。日后應借助現代醫學的研究成果，深入系統地探討中醫藥防治RIF的作用機制，研制出適合臨床長期應用、經濟效佳的新治療劑型，方能充分發揮中醫藥辨證論治的特色，取得中醫藥抗RIF治療的突破性進展。