IMRT 聯合白蛋白結合型紫杉醇與吉西他濱治療晚期胰腺癌的臨床觀察與效果評估＊

張玉山，王保全，周黎明，張永州，郭建闊，平 娟，史朝輝

胰腺癌是一種惡性程度極高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤疾病。 截至目前，除了手術治療外，尚未有其他很好的治療措施［1，2］。 基于胰腺癌難以治愈的特點，后續的放療、化療措施對延續患者的生存時間就顯得十分重要［3-5］。白蛋白結合型紫杉醇（nab-paclitaxel，Nab-P）是新一代靶向紫杉醇制劑，它不需要合成的溶劑作為載體，不需要皮質固醇或抗組胺類藥物等預處理，靜脈滴注時間短（30 min），其利用了白蛋白的自然生物特性，臨床前的研究模型證實了Nab-P 與傳統溶劑相比，抗腫瘤活性明顯增強［6-11］。 以此為基礎，近年來，國內外進行了一系列Nab-P 用于各種惡性腫瘤化療的研究，并取得了令人鼓舞的研究成果［12］。

調強適形放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）是一種高精度的放射線治療方法，其原理是根據腫瘤組織的3-D 形狀通過調節輻射強度使得輻射劑量更加準確，使周圍正常組織接受最小輻射劑量，比傳統療效更安全，不良反應小，正常組織遭受輻射劑量相對較低［13-15］。 目前，IMRT 被廣泛應用于前列腺癌、頭部、頸部及中樞神經系統癌癥，也被廣泛應用于治療胸腔癌、甲狀腺癌和肺癌［16，17］。多年來對胰腺癌的一線治療一直未取得突破性進展，隨著紫杉醇類化合物的問世，尤其是Nab-P，在臨床上取得了較好的治療效果。采用Nab-P 聯合吉西他濱治療晚期胰腺癌的化療方法，在國際上也得到認可。 已經有多項研究證實，兩藥聯合應用可明顯地延長患者的中位生存時間，減少化療等相關不良反應，提高患者的生存質量［18-21］。該研究回顧分析了筆者所在醫院34 例僅行IMRT 治療及31 例IMRT 聯合Nab-P 與吉西他濱治療晚期胰腺癌患者的臨床資料及相關隨訪結果，對可能影響胰腺癌預后的各種因素進行單因素及多因素回歸分析，探討局部晚期胰腺癌的綜合治療模式，以期進一步提高晚期胰腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集河南大學淮河醫院2014 年6月—2017 年6 月普外科及消化內科收治的65 例晚期胰腺癌患者的臨床資料，其中男29 例，女36 例；年齡30～75 歲。 所有患者均經B 超、CT、ERCP 等檢查確診為進展期或者有轉移的胰腺癌患者，按照國際抗癌聯盟（UICC）分期法進行臨床分期，既往未接受過化療、放療，每例患者在治療前均有完整的資料存檔， 其中34 例患者僅行IMRT，31 例患者行IMRT 聯合Nab-P 與吉西他濱化療方案。 經病理學檢測（組織學或者細胞學檢測）證實為胰腺導管腺癌或者鱗癌，臨床分期為T4N0-1M0（按照美國癌癥聯合 委 員 會：AJCC 分 期 標 準）， 其 中5 例 腺 鱗 癌T4N0M0，39 例 導 管 腺 癌T4N0M0，21 例 導 管 腺 癌T4N1M0，CT 或者MRI 片上有可測量病灶，無重度骨髓抑制現象，心電圖、血常規、肝腎功能均正常，所有患者無懷孕或者哺乳婦女，無梗阻性黃疸，無糖尿病或者傳染病，6 個月內未接受過氟尿嘧啶類藥物化療或者無既往腹部放療史， 無合并其他腫瘤，在化療前期患者需要簽署倫理學知情同意書。 兩組患者一般臨床資料差異無統計學意義， 具有可比性。

1.2 治療方法IMRT 組： 選擇針對胰腺癌病變區域及受累淋巴結區域行調強放療， 劑量分割3 Gy/次，1 次/5 d·周，總劑量50～60 Gy，IMRT 聯合Nab-P 與吉西他濱組： 其放療方法同IMRT 組， 同步Nab-P 與吉西他濱化療，其中Nab-P 用量125 mg/m2，第1、8 天靜脈滴注，每隔3 W 重復，連續6 W，吉西他濱用量1000 mg/m2， 第1、8 天靜脈滴注30 min，每隔3 W 重復、 連續6 W， 利用劑量體積直方圖（DVH）進行劑量優化，90%等劑量完全覆蓋計劃靶區（PTV），腫瘤區域內部劑量均勻，劑量變化不超過5%，危及器官如胃腸道及骨髓等劑量均在可接受范圍內，高劑量區的劑量限制≤10%。

1.3 生存質量評價依據Burris 等制定的臨床受益反應標準，評價各組患者的臨床受益反應，對患者疼痛強度、鎮痛藥物的消耗量，卡氏評分和體重變化綜合評估，至少達到下列任何一項指標，其他各項指標穩定無惡化， 持續4 W 以上為臨床受益：（1） 鎮痛藥物用藥量減少≥50%；（2） 疼痛強度減少≥50%；（3） 體力狀況改善≥20 分；（4） 體重增加≥7%。 計算臨床受益率。

1.4 隨訪采用門診隨訪及電話隨訪方式，隨訪時間截止到2019-03-31，疾病的進展期（TPP）定義為聯合用藥化療開始至疾病進展的時間，總生存時間（OS） 定義為聯合化療開始至患者死亡或者末次隨訪時間。

1.5 不良反應及療效評價應用CT 等影像資料，采用RECIST 標準，測量所有靶病灶的最長徑，并計算所有靶病灶的最長徑之和，與基線狀態的最長徑之和相比，腫瘤客觀評價標準如下：完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），穩定期（stable disease，SD），疾病進展期（progressive disease，PD）， 以CR+PR+SD 計 算 疾 病 控 制 率（disease control rate，DCR），以CR+PR 為控制客觀有效率（objective response rate，ORR），無進展生存期（progressive free survival，PFS）定義為從接受治療開始至疾病不能耐受情況的時間，SD 以上患者繼續使用原來方案， 直至PD 或出現不能耐受不良反應或患者拒絕再使用。

2 結 果

2.1 臨床預后因素分析IMRT 組及IMRT 聯合Nab-P 與吉西他濱組治療單因素分析結果顯示：性別、治療方式、臨床分期、照射靶區為患者預后的主要影響因素。Cox 多因素回歸分析結果表明，臨床分期、IMRT 是否聯合Nab-P 與吉西他濱是其主要相關預后因素， 晚期病例姑息手術未延長患者生存期，見表1。

表1 65 例局部晚期胰腺癌患者的單因素分析結果

2.2 患者生存狀況分析臨床患者亞組分析結果顯示：在所有臨床Ⅲ期患者中，IMRT 聯合Nab-P 與吉西他濱組患者的中位生存期（14.2 個月）明顯高于IMRT 組患者（11.7 個月），χ2=3.99，P=0.041。 IV期患者中，IMRT 聯合Nab-P 與吉西他濱組和IMRT組患者的中位生存期分別為12.9 個月和7.6 個月，兩組之間的差異無統計學意義（χ2=0.713，P=0.457）。見圖1。

2.3 臨床不良反應評價及患者生存質量分析胰腺癌患者化療后不良反應主要為惡心、嘔吐、腹痛、骨髓抑制、上消化道出血及肝腎功能損傷等，如表2所示。 惡心、嘔吐等癥狀發生率較高，其他癥狀的發生率均在可接受范圍內，且給予對癥支持治療后好轉。兩組不良反應發生率比較，無統計學意義。發生率未明顯增加，患者耐受良好。 依據Burris 等制定的臨床受益反應標準，IMRT 組34 例患者中，3 例患者鎮痛藥物用藥量減少≥50%，8 例患者疼痛強度減少≥50%，6 例患者體力狀況改善≥20 分，5 例體重增加≥7%， 臨床受益率為64.71%；IMRT 聯合Nab-P 與吉西他濱組31 例患者中，6 例患者鎮痛藥物用藥量減少≥50%，10 例患者疼痛強度減少≥50%，4 例患者體力狀況改善≥20 分，2 例體重增加≥7%，臨床受益率為70.96%。兩組生存質量分析表明，兩組患者臨床均有良好受益率，但兩組之間的差異無統計學意義。

圖1 不同臨床分期患者的胰腺癌的生存曲線

表2 65 例晚期胰腺癌患者的化療方案及不良反應

3 討 論

多年來，晚期胰腺癌只有吉西他濱單藥化療的標準治療，但由于其療效有限，多數患者接受吉西他濱治療后不久便出現病情進展。 目前對晚期胰腺癌的晚期治療尚沒有標準的治療方案。 因此，迫切需要尋找晚期胰腺癌最優治療方案。 Nab-P 是紫杉醇和白蛋白結合形成的一種納米顆粒制劑，其是利用白蛋白受體的獨特靶向轉運機制，使Nab-P 直接分布于腫瘤細胞， 增加腫瘤間質中的紫杉醇濃度，提高了抗腫瘤活性，該藥靜脈滴注時間短、抗腫瘤活性強、不良反應低。有文獻報道，應用Nab-P 治療晚期胰腺癌的Ⅱ期臨床研究。 在該研究中， 應用IMRT 聯合Nab-P 與吉西他濱組治療后， 患者中位生存期明顯延長，不良反應未明顯增加。

該研究首次將IMRT 聯合Nab-P 與吉西他濱方法應用于晚期胰腺癌患者治療，結果發現晚期胰腺癌患者的臨床分期和IMRT 是否聯合Nab-P 與吉西他濱是影響局部晚期胰腺癌治療后生存時間的主要相關因素。 臨床研究結果發現，晚期胰腺癌Ⅲ期患者中IMRT 聯合Nab-P 與吉西他濱組的中位生存期（14.2 個月） 明顯高于IMRT 組（11.7 個月）， 且兩組之間的差異有顯著統計學意義 （P＜0.05），而IV 期患者中，兩組中位生存期差異無統計學意義（P＞0.05）。

綜上所述，采用IMRT 聯合Nab-P 與吉西他濱對晚期胰腺癌患者療效較好，并且不良反應可以耐受，安全性較好。 此治療方案為晚期胰腺癌的后續治療提供了選擇性。 但該研究樣本量較小，后續仍待進一步觀察分析和研究。