易感冒人群中醫(yī)藥干預的文獻研究

陳欣燕，林嬿釗，楊志敏

（廣東省中醫(yī)院，廣東廣州 510120）

普通感冒是指病毒引起的急性上呼吸道感染，起病較急，主要表現(xiàn)為鼻部癥狀，具有自限性。成年人每年可發(fā)生2～4次。臨床上把以反復發(fā)生感冒為主訴的人群稱為易感冒人群。易感冒是常見的亞健康狀態(tài)，是治未病門診常見的主訴癥狀。1項對366例亞健康狀態(tài)人群進行的調(diào)查顯示[1]，75.4%的亞健康人群具有易感冒的軀體狀況。因此，針對易感冒人群的調(diào)理與干預應(yīng)作為治未病工作的重要組成部分。本研究對中醫(yī)藥干預易感冒人群的相關(guān)文獻進行研究，提取有效的干預方法、評價指標等，以期為易感冒人群的臨床干預及評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源 文獻檢索范圍包括中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普）、萬方全文數(shù)據(jù)庫、PubMed。檢索時間為各庫建庫時間至2017年12月31日。

1.2 文獻納入標準 （1）文獻為臨床研究，包括隨機對照研究、對照研究、臨床觀察病例系列研究或病例報告；（2）文獻語言限定為中文和英文；（3）文獻中的研究對象符合易感冒人群定義，成年患者，性別、民族、地區(qū)不限；（4）文獻中的干預方法為中醫(yī)藥方法，包括中藥、針刺、艾灸、拔罐、刺絡(luò)放血、穴位貼敷等；（5）文獻中的對照方法采用其他干預或生活方式管理；（6）結(jié)局指標：感冒發(fā)生次數(shù)或癥狀改變等。

1.3 文獻排除標準 （1）文獻中的研究對象合并明顯重大基礎(chǔ)病如慢性阻塞性肺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、腎臟疾病等；（2）文獻中的研究對象為普通感冒而未寫明反復容易感冒者；（3）重復發(fā)表或書寫質(zhì)量較差的文獻；（4）綜述類文獻；（5）動物研究；（6）未涉及臨床診治的理論探討；（7）非名老中醫(yī)的、未取得廣泛共識的病案臨床報道。

1.4 文獻檢索方法 根據(jù)各數(shù)據(jù)庫制定相應(yīng)檢索策略。主要中文檢索詞為“易感冒、反復感冒、虛人感冒、體虛感冒、中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥、針刺、艾灸、穴位貼敷、臨床研究”。英文檢索詞為“cold susceptible，repeated cold，TCM，traditional Chinese Medicine”。

1.5 文獻篩選和資料提取 采用Endnote X7軟件進行文獻管理，包括閱讀文獻題目、摘要及全文3個層次，按照預先設(shè)定的納入和排除標準篩選文獻，記錄文獻排除的原因。采用Excel 2007軟件提取文獻資料，記錄資料包括：文獻一般信息、研究種類、患者基線資料、研究設(shè)計方案和實施方法、干預方法、結(jié)局指標、隨訪情況、退出情況、干預效果、不良事件。

1.6 文獻質(zhì)量的評價方法 文獻質(zhì)量采用單人評價，隨機對照研究采用改良Jadad量表工具進行質(zhì)量評價。對于非隨機對照研究，采用非隨機對照干預性研究（MINORS）進行質(zhì)量評價。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略，在5個數(shù)據(jù)庫中共檢索到450篇文獻。在查重及閱讀文題、摘要及全文后，獲得符合納入標準的文獻23篇[2-24]，結(jié)果見圖1。

2.2 文獻特征 納入的23篇文獻的基本特征見表1。這23篇文獻中，有14篇隨機對照研究，2篇對非隨機對照研究，7篇臨床觀察研究。從治療方法上分類，口服藥干預15篇文獻，外治法干預6篇文獻，聯(lián)合外治及口服法干預的文獻有2篇。

圖1 文獻檢索流程圖Figure 1 Flow diagram of literature retrieval

表1 納入文獻的特征Table 1 General data of the included literature

2.3 文獻質(zhì)量的評價 對納入的23篇文獻中的14篇隨機對照研究采用Jadad評分工具進行評分，5分文獻 1篇[2]；4 分文獻 1篇[12]；3分文獻3 篇[7，17，22]，1分文獻 9 篇[3，4，11，14，15，19，21，23，24]，高質(zhì)量文獻數(shù)量為 2篇。9篇非隨機對照研究采用MINORS評分工具進行評分，14分文獻1篇[16]，13分文獻1篇[18]，9分文獻3篇[5，20，13]，8分文獻1篇[8]，7分文獻2篇[9，10]，6分文獻1篇[6]，高質(zhì)量文獻數(shù)量為2篇。可見目前有關(guān)中醫(yī)藥干預易感冒人群的研究質(zhì)量普遍較低，這與臨床研究的設(shè)計與報告內(nèi)容不規(guī)范有關(guān)。

2.4 中醫(yī)干預易感冒人群的臨床研究特征分析 對納入的23篇文獻中的診斷標準、結(jié)局指標、干預方法、對照方法、干預時間、結(jié)局指標、安全性報道等特征進行分析，結(jié)果如下。

2.4.1 診斷標準 1篇文獻未寫明診斷標準[14]；9篇文獻采用了自擬的易感冒標準，主要描述為“反復感冒、體質(zhì)虛弱”，部分規(guī)定了感冒次數(shù)[4-6，10，11，13，16，18，21]。其他 13 篇文獻[2，3，7-9，12，15，17，19，20，22-24]采用了1～3個相關(guān)的指南和/或標準對研究對象的判定進行了規(guī)定。最常采用的標準是《中藥新藥臨床研究指導原則》[25]中關(guān)于感冒的規(guī)定，其次是《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[26]、《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[27]、《反復呼吸道感染的臨床概念和處理原則》[28]、《中醫(yī)內(nèi)科學》[29]、《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》[30]。其他標準包括《中醫(yī)虛證辨證參考標準》[31]、《中醫(yī)診斷學》[32]、《內(nèi)科學》[33]、《感冒及流行性感冒診斷和療效判定標準》[34]等。

除自擬標準科學性及統(tǒng)一性不足之外，其他的判定標準來源廣泛，對于研究人群的表述差異較大，缺乏統(tǒng)一標準，不利于臨床研究的標準化設(shè)計。

2.4.2 結(jié)局指標 文獻中基本采用多重評價指標。其中 20 篇文獻采用了有效率[2-6，8-13，15，16，18-24]，2篇文獻采用了感冒次數(shù)和癥狀積分減少情況[7，17]，7篇文獻采用了復發(fā)率[3，6，10，12，14，15，18]，1 篇文獻采用了治療后癥狀緩解時間、治療后3個月發(fā)生感冒復發(fā)例數(shù)[14]，2篇文獻提到了免疫功能的測定情況[10，12]。其中對于有效率的評價，包括感冒次數(shù)和癥狀改善情況。一般將隨訪期內(nèi)未發(fā)生感冒、癥狀消失，定義為痊愈或顯效；無效指發(fā)病次數(shù)及癥狀無改善；兩者之間分為好轉(zhuǎn)、有效等級別。

采用有效率進行判定有利于統(tǒng)一臨床研究結(jié)果的報告，但有效率的規(guī)定標準在上述文獻中未達到統(tǒng)一。感冒次數(shù)、癥狀積分的評價較有效率而言更為精確。治療后復發(fā)及緩解時間的觀察，更適合感冒疾病本身的評價，免疫功能的測定可作為干預機制的結(jié)果說明。

2.4.3 干預方法 15篇文獻采用了口服藥方法進行干預[2-16]，其中玉屏風散作為絕對主導，有12篇文獻中提到的藥物為玉屏風散或其加減方劑[2，3，5，7-15]；其他 3 篇文獻采用了四君子湯、補中益氣湯或人參提取物等[4，7，15]，主要在虛證較明顯的人群中使用；2篇文獻采用了柴胡桂枝湯的組方[9，16]，1篇文獻采用了桂枝湯的組方[3]，1篇文獻采用了澤瀉湯加減[6]，主要針對外邪侵襲的治療，澤瀉湯可作為易感冒人群在急性感冒期使用的藥物。

外治法干預共計6篇文獻[17-22]，其中貼敷2篇[17，21]、艾灸 1 篇[19]、針刺 1 篇[20]、梅花針加走罐 1篇[22]、浴足1篇[18]。2篇文章采用外治聯(lián)合口服藥的方法，均為穴位貼敷聯(lián)合玉屏風散進行干預[23，24]。

綜上，文獻涉及到的干預方法多樣，適宜于不同類型易感冒人群在不同情境下的治療選擇。

2.4.4 對照方法 7篇文獻采用病例前后對照的研究方法[5，6，8-10，13，20]，不涉及對照，其余 16 篇文獻均采用了對照的方法。1篇文獻采用了安慰劑（干預組治療為玉屏風顆粒）[2]對照；4篇文獻采用了玉屏風散或玉屏風顆粒[4，7，19，21]對照，其中 1 篇文獻對照組除玉屏風散外，合用補中益氣丸或金匱腎氣丸[21]；4篇文獻采用了抗病毒顆粒、感冒靈顆粒、清熱解毒口服液等對癥治療的中成藥進行對照[12，15，16，18]；3 篇文獻采用了新康泰克、復方氨酚烷胺膠囊、酚麻美敏片等對癥化學藥物的對照[3，14，23]；1 篇文獻采用了流感疫苗[22]對照；2 篇較早期文獻采用了丙球蛋白注射對照[11，22]；1篇文獻對照組采用三伏貼（治療組采用三伏貼+三九貼）[17]，1篇文獻采用了組內(nèi)相互對照的方法（A組穴位貼敷，B組玉屏風散，C組穴位貼敷+玉屏風散）[24]。口服藥干預研究的對照方法包括口服藥物及丙球蛋白注射，外治法干預研究的對照方法包括口服藥物、外治法、流感疫苗、丙球蛋白注射；所涉及對照方法廣泛，較難與干預方法進行嚴格對照，其中如丙球蛋白注射的方法已經(jīng)不再適用。

2.4.5 干預時間 1篇文獻[3]未寫明干預時間長短；干預時間在3～14 d的研究共有5篇文獻[7，9，15，18，19]；干預時間在 14 d ～ 3 個月的文獻有 11篇[2，4-6，10-13，16，20，21]； 最 長 的 干 預 觀 察 時 間 為 半年[17，22，24]，采用的是間斷季節(jié)性干預。有4篇文章提及季節(jié)性相關(guān)的治療[13，17，22，24]，分別是貼敷治療按照三伏貼、三九貼的規(guī)則在夏季、冬季進行（2篇），從冬至到立春（1篇）進行膏方治療，夏季三伏天與冬季三九天進行梅花針+走罐治療（1篇）。

2.4.6 結(jié)局指標及安全性報道 研究結(jié)果均為陽性結(jié)果。觀察性研究在減少感冒的次數(shù)以及改善感冒癥狀及免疫指標方面均有效果。對照性臨床研究，治療組療效優(yōu)于對照組。對于各種干預方法的安全性則報道不充分，未反映各類干預方法可能存在的不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)將易感冒人群的外感證候稱為虛人感冒，此類感冒主要因衛(wèi)氣虛弱、腠理不固導致外邪易侵襲人體，從而反復發(fā)生外感。治療以益氣固表及扶正祛邪為原則。然而哪些干預方法確實有效，對于易感冒人群的治療又應(yīng)該從哪些方面進行評價，最終干預方法應(yīng)如何實施等，這些問題均為中醫(yī)藥防治易感冒研究急需解決的問題。本研究通過對中醫(yī)干預易感冒人群文獻的挖掘，提取有效的信息，以期為目標人群的臨床研究提供依據(jù)和基礎(chǔ)。

3.1 判定標準 綜合研究中出現(xiàn)的標準，可將易感冒人群的判定標準分為：對于感冒的判定及對易感冒的判定。對于感冒的判定，主要以《內(nèi)科學》[33]中“普通感冒”的診斷最為準確全面：“最常見的急性呼吸道感染性疾病，臨床表現(xiàn)為鼻塞、流涕、噴嚏、咽痛以及惡寒、發(fā)熱、咳嗽等一系列癥狀，起病較急，四時皆有，以冬春季節(jié)多見”。對于“反復感冒”的定義分為兩類：一類按照中醫(yī)辨證分型或體質(zhì)分型中對于“虛”的定義，包括“易感冒、神疲乏力、少氣懶言、自汗、舌胖、脈虛無力”等定性的表述，體現(xiàn)了中醫(yī)特色，但不夠精確；另一類給出了明確的次數(shù)定量表達，根據(jù)不同指南的標準，將易感冒定義為“感冒次數(shù)1年5次或半年內(nèi)3次”或“年感冒次數(shù)≥4次”。根據(jù)普通感冒正常成年人一年發(fā)作2～3次的標準，年感冒次數(shù)≥4次是比較合理的判定標準。

由此可得出，易感冒人群判定標準，應(yīng)包括中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學兩方面的定義，并對“反復感冒”給出次數(shù)上的明確定義。可表述為：每年患普通感冒次數(shù)4次及以上的人群稱為易感冒人群。普通感冒按照《內(nèi)科學》[33]中“普通感冒”診斷標準進行診斷。中醫(yī)證型根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[27]中證型描述進行判定。

3.2 結(jié)局指標 評價指標應(yīng)充分反映對“易感冒”人群總體狀態(tài)的改變效果。綜合文獻研究結(jié)果及臨床可操作性，可采用多重指標進行評價。將易感冒人群的中醫(yī)干預結(jié)局指標規(guī)定為兩類，即減少感冒的發(fā)作頻率以及改善感冒癥狀。為了能更準確地反映臨床實際，可定量描述感冒發(fā)作頻率，對感冒癥狀進行定量轉(zhuǎn)化。如涉及到機制研究，可納入免疫功能指標測定。對于干預方法的安全性報道，必須作為結(jié)局指標的一部分。同時考慮到治未病服務(wù)工作的評價，患者對于干預方法的接受度、滿意度等也可作為研究評價的范疇。

3.3 治療方法 口服藥物中，玉屏風散成為易感冒人群的經(jīng)典藥物。本方出自《醫(yī)方類聚》，具有益氣固表功效，常用于衛(wèi)虛腠理不密，感受風邪所致的自汗、虛人感冒等情況，臨床報道此方主要用于反復上呼吸道感染、過敏性鼻炎、慢性蕁麻疹、支氣管哮喘等與免疫力低下或變態(tài)反應(yīng)相關(guān)的疾病。可以此方作為易感冒人群的干預基礎(chǔ)。另外，膏方作為目前臨床常用的補益藥物劑型，因其使用方便、藥物性質(zhì)穩(wěn)定等，常作為秋冬季節(jié)調(diào)節(jié)虛證人群的劑型。在易感冒人群中，可以采用膏方進行調(diào)治。同時，穴位貼敷通過藥物激發(fā)經(jīng)氣，三九貼促進陽氣生發(fā)，三伏貼托寒邪外出，從而起到補陽祛邪的作用。目前針對穴位貼敷治療慢性反復發(fā)作的呼吸系統(tǒng)疾病已有大量的文獻報道，已經(jīng)證實其對于哮喘、慢性支氣管炎的療效。本文獻研究亦證明穴位貼敷對于易感冒人群有確切療效。

3.4 對照方法 從文獻研究結(jié)果可以看出，口服藥物可采用安慰劑對照或西藥作為陽性藥物對照。針刺治療中可采用假針刺或假穴位針刺，穴位貼敷療法或可制作穴位貼敷藥物的安慰劑貼敷作為對照。

3.5 干預時間與隨訪時間的設(shè)計 干預時間應(yīng)根據(jù)診斷標準進行確認。診斷標準規(guī)定，1年中發(fā)生感冒次數(shù)≥4次可以稱為易感冒狀態(tài)，因此干預隨訪時間應(yīng)達1年或以上，從而可以判定干預效果。同時應(yīng)考慮治療方法特點，如口服藥物的用藥療程，貼敷、膏方方法的季節(jié)性等。

綜上，本研究納入文獻的數(shù)量與質(zhì)量均不高，采用的評價指標種類較多，導致不能采用系統(tǒng)評價的方法對文獻信息進行有效的信息量化、合并，僅能對文獻特征及文獻中展現(xiàn)的研究要點進行分述。這也提示目前對于易感冒人群的中醫(yī)干預，設(shè)計良好的循證醫(yī)學研究仍然很少，研究質(zhì)量有待加強。通過本研究提取得出的設(shè)計要點，可以作為未來針對易感冒人群的循證醫(yī)學研究的基礎(chǔ)，為中醫(yī)治未病的臨床研究規(guī)范化提供參考。