培美曲塞＋卡鉑聯合鹽酸埃克替尼治療EGFR 突變晚期肺癌患者的療效及生存分析

趙敏，丁平，鄭德文

朝陽市第二醫院腫瘤內科，遼寧 朝陽 122000

肺癌是世界范圍內較為常見的一種惡性腫瘤，其發病率和病死率均較高，且呈快速增長趨勢，嚴重威脅著人們的生命安全[1]。相關數據顯示，非小細胞肺癌約占全部肺癌的85%，且早期無明顯特異性臨床表現，其中80%的非小細胞肺癌患者在確診時已處于晚期，錯失了手術治療的最佳時機，若不及時控制病情發展，則可能危及患者的生命安全[2-3]。靶向治療、姑息性化療等為臨床治療肺癌的主要手段。目前，以鉑類藥物為基礎的化療方案仍是晚期肺癌患者的標準一線治療方案，但臨床實踐發現，部分肺癌患者，尤其是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的晚期肺癌患者初次使用培美曲塞+卡鉑方案治療后，效果并不理想[4]。鹽酸埃克替尼是中國自主研發的小分子靶向藥物，可以有效抑制EGFR的表達，針對EGFR突變肺癌患者，其治療效果顯著[5-6]。本研究對培美曲塞+卡鉑聯合鹽酸埃克替尼治療EGFR突變晚期肺癌的療效進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2016年7月于朝陽市第二醫院就診的晚期肺癌患者。納入標準：①經病理組織學、影像學檢查確診為不可手術的晚期肺癌；②治療前行EGFR基因檢測，均存在EGFR基因突變。排除標準：①合并肝腎功能不全、心功能衰竭者；②有全身免疫系統疾病者；③既往接受過化療、放療等抗腫瘤治療者；④合并語言障礙、精神疾病者。根據納入和排除標準，本研究共納入晚期肺癌患者130例。根據治療方法不同將患者分為觀察組（n=68）和對照組（n=62）。對照組中，男32例，女30例；年齡65～82歲，平均（73.23±2.59）歲。觀察組中，男35例，女33例；年齡64～83歲，平均（73.56±2.69）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者化療前均接受止吐、保護胃黏膜、補液等常規干預，隨時監測患者的病情變化。對照組患者給予培美曲塞+卡鉑治療，具體方法：第1天，500 mg/m2培美曲塞，靜脈滴注；第3～4天，75 mg/m2卡鉑，靜脈滴注，21天為1個周期，連續治療2～6個周期。觀察組患者給予培美曲塞+卡鉑聯合鹽酸埃克替尼治療，具體方法：培美曲塞和卡鉑的用藥方法同對照組，同時給予患者口服鹽酸埃克替尼，每次125 mg，每天3次，連續治療2～6個周期。患者腫瘤出現進展或出現藥物不耐受時停止用藥。

1.3 觀察指標和評價標準

比較兩組患者治療后的臨床療效及治療前后血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神經元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平；記錄治療期間兩組患者食欲下降、皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、血小板減少、貧血、白細胞減少等不良反應發生情況；采用電話的方式對所有患者進行為期2年的隨訪，比較兩組患者的生存情況。

參照世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準[7]對兩組患者治療后的臨床療效進行評價：完全緩解（CR），腫瘤完全消失，且超過1個月；部分緩解（PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積縮小達50%，且持續超過1個月；疾病穩定（SD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積縮小不超過50%，增大不超過25%，且持續超過1個月；疾病進展（PD）：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑乘積增大超過 25%。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。于治療前和治療后分別采集兩組患者的空腹靜脈血 4 ml，3000 r/min離心 10 min，放置于-20℃冰箱中保存待檢，采用電化學發光法檢測血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4 統計學分析

采用SPSS 16.0軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組和對照組患者治療后的臨床療效比較，差異有統計學意義（u=2.642，P=0.008）；觀察組患者的治療總有效率為88.2%（60/68），高于對照組患者的71.0%（44/62），差異有統計學意義（χ2=6.044，P=0.014）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均低于本組治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

2.3 不良反應發生情況的比較

治療期間，兩組患者均出現食欲下降、皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、血小板減少、貧血、白細胞減少不良反應；觀察組患者各不良反應發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表2 兩組患者治療前后血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平的比較（ng/ml，±s）

表2 兩組患者治療前后血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平的比較（ng/ml，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.01

指標CEA NSE CYFRA21-1時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=68）126.23±20.12 35.45±4.56a b 31.12±3.56 21.12±3.12a b 20.12±2.45 12.12±2.02a b對照組（n=62）124.78±21.56 46.23±6.02a 31.28±3.20 26.78±2.80a 20.19±2.50 15.45±2.10a

表3 兩組患者治療期間不良反應發生情況的比較

2.4 生存情況的比較

觀察組患者的2年累積生存率為77.35%，高于對照組患者的48.71%；觀察組患者的生存結局優于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.513，P=0.036）。（圖 1）

圖1 觀察組（n=68）和對照組（n=62）患者的總生存曲線

3 討論

肺癌是全球范圍內發病率、病死率均較高的一種惡性腫瘤，因其早期臨床癥狀不明顯，多數患者確診時已經處于晚期，存在淋巴結轉移、骨轉移等，錯過了手術治療的最佳時機。姑息性化療是臨床治療晚期肺癌的主要手段，可以有效控制病情進一步發展，延長患者的生存時間[8-9]。目前，臨床常用的化療藥物包括培美曲塞、多西他賽、吉西他濱等第三代化療藥物[10]。

培美曲塞屬于多靶點抗葉酸代謝藥物，其通過還原型葉酸載體進入腫瘤細胞后，在葉酸多谷氨酸合成酶的催化下可以迅速轉化為有活性的多聚谷氨酸鹽，對多種葉酸依賴酶均有很強的抑制作用，可以從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，從而達到抑制腫瘤細胞生長的效果，最終抑制腫瘤細胞增殖[11-12]。Abernethy等[13]研究表明，培美曲塞與卡鉑聯合化療治療EGFR突變晚期肺癌，能夠提高患者的生活質量，是治療EGFR突變晚期肺癌的常用化療方案，但是化療過程中患者的不良反應發生率較高，給患者帶來了較大的痛苦，因而難以達到臨床預期效果。鹽酸埃克替尼是繼吉非替尼之后在臨床中運用較為廣泛的治療EGFR突變晚期肺癌的藥物，其安全性高，可以有效控制疾病進展，且對機體組織產生的不良反應小，治療EGFR突變晚期肺癌的療效顯著，與其他藥物聯合時能夠有效改善EGFR突變晚期肺癌患者的預后[14-15]。李梅等[16]研究結果表明，多種藥物聯合化療可能會增加藥物相關不良反應的發生率；但Cortellini等[17]報道指出，聯合用藥可能更加有利于腫瘤緩解。本研究結果顯示，觀察組患者的治療總有效率為88.2%，高于對照組患者的71.0%（P＜0.05），表明培美曲塞+卡鉑聯合鹽酸埃克替尼治療EGFR突變晚期肺癌的療效優于培美曲塞+卡鉑化療，可以有效控制疾病進展。分析其原因可能為觀察組增加了口服鹽酸埃克替尼治療，口服用藥比較方便，患者的依從性較高，可以嚴格按照醫師叮囑服藥，有效控制疾病進展，與劉相良等[18]研究結果相似。細胞凋亡是機體維持平衡的重要機制，對腫瘤細胞的侵襲、轉移具有一定的抑制作用，而血清CEA、NSE、CYFRA21-1均為體內的抗細胞凋亡因子，因而與腫瘤的發生、發展密切相關[19]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均較本組治療前降低（P＜0.05），且觀察組患者治療后的血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均明顯低于對照組（P＜0.01）。表明鹽酸埃克替尼能夠有效抑制CEA、NSE、CYFRA21-1表達，進而抑制腫瘤細胞增殖，控制病情進展展。

藥物相關不良反應是制約化療藥物應用的重要因素[20]。本研究結果顯示，治療期間，觀察組患者食欲下降、皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、血小板減少、貧血、白細胞減少的發生率均低于對照組（P＜0.05），表明培美曲塞+卡鉑與鹽酸埃克替尼聯合可以發揮協同作用，減輕藥物對機體組織造成的損傷，降低EGFR突變晚期肺癌患者的不良反應發生率，且不良反應均可耐受。本研究對患者進行為期2年的隨訪，結果顯示，觀察組患者的生存結局優于對照組（P＜0.05），表明鹽酸埃克替尼能夠有效延長EGFR突變晚期肺癌患者的生存期。

綜上所述，培美曲塞+卡鉑聯合鹽酸埃克替尼治療EGFR突變晚期肺癌的臨床效果明顯，且可以有效抑制CEA、NSE、CYFRA21-1表達，降低不良反應發生率，延長患者的生存時間，值得臨床推廣使用。