白蛋白結合型紫杉醇在HER2陰性原發性乳腺癌新輔助化療中的療效和安全性

戴丹菁，胡川，景孌戀，劉倩，謝娟，余昌文

漢川市人民醫院腫瘤科，湖北 漢川 431600

2015年，中國26.86萬女性罹患乳腺癌，6.95萬患者死亡[1]。資料顯示，全球每年新發乳腺癌病例超過100萬，約50萬患者因此死亡，乳腺癌居女性全部惡性腫瘤發病率首位[2]。隨著相關基礎和臨床研究的深入以及乳腺癌個體化治療的推廣，患者的預后得到了顯著改善，但仍然難以令人滿意[3]。紫杉醇是一種二萜生物堿類化合物，是常用的治療乳腺癌的藥物，其可以誘導和促進細胞紡錘絲微管蛋白穩定結合，阻止細胞有絲分裂，導致腫瘤細胞凋亡[4]。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2013版）》[5]將劑量密集多柔比星+環磷酰胺序貫紫杉醇作為乳腺癌新輔助化療的推薦方案。白蛋白結合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel，Nab-T）是采用納米技術將紫杉醇與白蛋白結合，使紫杉醇進入細胞的方式變為胞吞轉運。一項接種人類乳腺癌細胞的裸鼠藥物動力學實驗研究表明，Nab-T劑型較傳統紫杉醇可使細胞內藥物濃度增加33%，并且表現出更高的組織穿透力，使藥物到達更深層的組織[6-7]。本研究比較了Nab-T與普通溶劑型紫杉醇在乳腺癌新輔助化療中的療效與安全性，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年6月至2016年6月于漢川市人民醫院治療的150例HER2陰性原發性乳腺癌患者。納入標準：①經原發灶空心針穿刺病理診斷為浸潤性乳腺癌；②人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性；③未接受過抗腫瘤治療。排除標準：①身體狀況較差，不能耐受化療的患者；②妊娠患者；③攜帶心臟起搏器的患者；④影像學結果為多中心病灶的患者；⑤不需要化療的Luminal A型患者。采用隨機數字表法將150例患者分為紫杉醇組和Nab-T組，每組75例。兩組患者均予以多柔比星+環磷酰胺序貫紫杉醇方案化療，其中紫杉醇組使用普通溶劑型紫杉醇，Nab-T組使用Nab-T。兩組患者的年齡、月經狀態、病理類型、臨床分期、分子分型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

參考《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2013版）》[5]中的方案對患者進行治療。紫杉醇組患者予以多柔比星+環磷酰胺序貫普通溶劑型紫杉醇新輔助化療，3周為1個周期，共化療8個周期，第1～4個化療周期的第1天予多柔比星50 mg/m2、環磷酰胺500 mg/m2靜脈滴注，第5～8個化療周期的第1天予普通溶劑型紫杉醇175 mg/m2靜脈滴注。Nab-T組患者將上述方案中的普通溶劑型紫杉醇替換為Nab-T，劑量為260 mg/m2。用藥前予西咪替丁護胃，地塞米松口服預防過敏，出現并發癥時給予相應的對癥治療。

1.3 觀察指標及評價標準

依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版[8]進行療效評價：完全緩解（complete response，CR），腫瘤完全消失；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大徑之和減小≥30%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶；疾病穩定（stable disease，SD），介于PR和PD之間。總有效率（overall response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。依據抗癌藥物常見毒副反應分級標準[9]評估患者新輔助化療期間的不良反應并進行分級。比較兩組患者的無進展生存率。

1.4 隨訪方法

治療結束后2年內每3個月門診隨訪1次，第3年每6個月門診隨訪1次，檢查內容包括體檢觸診、血常規、生化檢查、肝臟彩超及胸部X線。隨訪時間為3～36個月，末次隨訪時間為2019年6月。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用Mann-WhitneyU檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

紫杉醇組和Nab-T組患者的ORR分別為85.33%（64/75）和86.67%（65/75），差異無統計學意義（P＞0.05）；Nab-T組患者的CR率為36.00%，高于紫杉醇組的21.33%，差異有統計學意義（χ2=3.945，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 不良反應發生情況的比較

Nab-T組患者神經毒性嚴重程度高于紫杉醇組，差異有統計學意義（Z=1.969，P＜0.05）。兩組患者白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、脫發、口腔黏膜炎、心臟毒性及過敏反應的發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

2.3 生存情況的比較

隨訪時間為3～36個月，紫杉醇組患者的3年無進展生存率為57.6%，與Nab-T組患者的62.3%比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（圖1）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]*

圖1 紫杉醇組（n=75）和Nab-T組（n=75）患者的無進展生存曲線

3 討論

中國每年超過160萬人被確診為惡性腫瘤，120萬人死于惡性腫瘤，人們的健康負擔日益加重[10]。與大多數其他國家一樣，乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，中國乳腺癌病例占全球新診斷乳腺癌的12.2%，占全世界乳腺癌死亡人數的9.6%[11]。不同地區和醫院的乳腺癌治療方式具有很大差異，雖然自20世紀90年代以來各國指南都推薦以保乳手術（只要可能）作為推薦術式，然而，一項全國性調查結果顯示，中國乳房切除術占原發性乳腺癌手術的88.8%，遠高于美國（36%）等發達國家[12]。研究指出，新輔助化療可以提高乳腺癌患者的總有效率、近期及遠期生存率，其目的在于：①縮小腫瘤原發灶體積，減輕患者的身體負荷；②減少腫瘤組織中缺氧細胞數量，提高乳腺癌的放療敏感性；③消滅可能存在的亞臨床病灶或微轉移灶[13-14]。因此，新輔助化療是降低臨床分期，提高保乳手術實施率的有效手段。

目前多柔比星+環磷酰胺序貫紫杉醇是乳腺癌新輔助化療常用的推薦方案。動物實驗結果表明，Nab-T可以顯著提高乳腺癌細胞對紫杉醇的轉運效率，相比傳統溶劑型紫杉醇，Nab-T采用無水乙醇等有機溶劑作為載體，對腫瘤細胞的靶向作用增強且組織利用率顯著提高[6]。本研究結果顯示，Nab-T組患者的CR率（36.00%）高于紫杉醇組患者（21.33%），差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組患者的ORR比較，差異無統計學意義（P＞0.05），這與Untch等[15]的研究結果類似。然而張嶺等[16]研究報道，Nab-T不能顯著提高乳腺癌患者的CR率。因此，Nab-T是否能使乳腺癌患者近期獲益仍需大樣本臨床試驗和高質量薈萃分析予以證實。

Matsui等[17]分析了66例乳腺癌患者的臨床資料，結果發現，Nab-T可以降低患者化療相關不良反應，可能是因為其提高了藥物對腫瘤細胞的靶向作用，降低了其在正常組織中的濃度。本研究結果顯示，Nab-T組患者神經毒性嚴重程度高于紫杉醇組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者白細胞減少、血小板減少、胃腸道反應、脫發、口腔黏膜炎、心臟毒性及過敏反應的發生情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。因此，Nab-T用藥安全性仍有待更多研究證實。

Tamura等[18]研究結果顯示，接受多西他賽和Nab-T治療的內臟轉移乳腺癌患者的無進展生存時間和總生存時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；但在內臟顯性轉移患者中，采用Nab-T治療的患者中位無進展生存時間為13.1個月，長于采用多西他賽治療患者的7.8個月，差異有統計學意義（P=0.019）。本研究結果顯示，紫杉醇組和Nab-T組患者的3年累積無進展生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與Martín等[19]的研究結果類似。

綜上所述，Nab-T新輔助化療可能使HER2陰性乳腺癌患者的CR率提高，但也有增加神經毒性的風險，且不能顯著提高患者的遠期無進展生存率。