補腎養肝湯加減聯合舍曲林治療肝豆狀核變性患者焦慮抑郁的臨床療效觀察

陳宏，張娟，王云寶,王謝,馬瑩

(1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031)

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration,HLD)，又稱為Wilson病(Wilson's disease,WD)，是一種銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳性疾病，因ATP7B基因突變及其功能缺失，使多余的銅離子不能從細胞內轉運出去，導致大量銅沉積在肝、腦、腎、角膜等器官而引起以肝腎功能損害、精神智能及運動障礙為特征的一系列復雜的臨床表現[1]。其中，精神癥狀在本病的任何階段均可出現，且臨床表現形式多變，有時甚至為首發癥狀[2]，且有調查發現，合并精神障礙的Wilson病患者比例高達70%～80%[3]。而在所有精神障礙類型中，焦慮、抑郁情緒更是占據相當大的一部分比例[4-5]。

舍曲林作為一種強效的5-羥色胺再攝取抑制劑,由于其起效快、副作用小已經成為臨床上治療肝豆狀核變性合并焦慮抑郁的患者較為理想的選擇。而許多患者Wilson病患者病程長，病情復雜，有時單一的西藥治療往往很難起到顯著的效果，因此，中西醫結合治療的優勢也逐漸顯露。中藥補腎養肝湯針對Wilson病“肝腎不足”為本的主要病機，既滋補肝腎之陰，又疏肝理氣，聯合舍曲林能夠顯著改善臨床上Wilson病合并焦慮抑郁的患者的癥狀。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源

選擇2018年03月—2019年03月期間于安徽中醫藥大學第一附屬醫院腦病中心住院部接受治療的肝豆狀核變性合并焦慮抑郁的80例患者，所有病患隨機分為4組，對照組20例，男12例，女8例，年齡7～36歲，平均(22.5±6.9)歲，病程8個月～4年，平均(25.8±12.1)個月。補腎養肝湯組20例，男11例，女9例，年齡9～31歲，平均(22.7±5.3)歲，病程8個月～3.5年，平均(21.4±10.3)個月。舍曲林組20例，男11例，女9例，年齡10～34歲，平均(23.1±5.1)歲，病程6個月～4年，平均(24.6±13.5)個月。補腎養肝湯聯合舍曲林組20例，男10例，女10例，年齡7～33歲，平均(21.2±6.1)歲，病程6個月～3年，平均(23.4±11.7)個月。受試者簽署知情同意書，并經安徽中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 Wilson病診斷標準

①具有肝病史或錐體外系癥狀；②血清銅藍蛋白顯著降低和(或)肝銅增高；③眼裂隙燈下查角膜K-F環陽性；④陽性家族史。符合①、②、③或①、②、④可確診[6]。

1.2.2 Wilson病焦慮抑郁診斷標準

在符合上一條診斷標準的基礎上，HAMA評分≥14分且(或)HAMD評分≥14分。

1.2.3 病例排除標準

(1)不符合WD西醫診斷標準；(2)病毒性肝炎、中毒性肝炎、酒精性肝炎、免疫性肝炎及其并發癥患者；(3)已并發肝性腦病、肝腎綜合征、嚴重腹水感染者；(4)年齡小于5歲或大于45歲的患者。

1.2.4 病例剔除標準

(1)病人及家屬不配合，要求拒絕繼續用藥；(2)出現嚴重不良反應導致治療無法繼續進行；(3)用藥4周后病情加重者；(4)治療同時接受了其它可能影響療效的治療。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組

予以常規排銅等基礎治療，二巰基丙磺酸鈉(由上海禾豐藥業有限公司生產)20 mg/(kg·d)溶于5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，治療6天間歇2天，共治療4周。

1.3.2 補腎養肝湯治療組

除基礎治療外予以補腎養肝湯加減口服，具體方藥如下：熟地黃20 g，五味子6 g，巴戟天15 g，丹參20 g，莪術10 g，姜黃10 g，生大黃6 g，金錢草15 g，黃連6 g，白芍15 g，郁金15 g，玫瑰花10 g，遠志10 g，甘草6 g。伴有煩躁不安者加梔子、淡豆豉、黃芩以清熱除煩、宣發郁熱；夜寐不安者加酸棗仁、合歡皮、夜交藤以養心安神、理氣解郁；頭痛者根據疼痛部位予引經藥；肢體抖動者加重樓、木瓜以滋陰柔肝、舒筋止抖；口角流涎者加山藥、白術、扁豆以益氣健脾、利濕攝唾；面目黯淡加血竭、三棱以加強活血化瘀之功效；動作笨拙加地龍、路路通、劉寄奴以活血通絡。中藥湯劑由安徽中醫藥大學第一附屬醫院中藥房制備，每劑藥煎至400 mL，規格200 mL/包，2次/d，每次1包。服用4周為一個療程。

1.3.3 舍曲林治療組

除基礎治療外，加用鹽酸舍曲林片(商品名：左洛復，輝瑞制藥有限公司，規格：每片50 mg*14粒，批準文號：H10980141)。劑量：每日1片。服用方法：口服，服用4周為1個療程。

1.3.4 補腎養肝湯聯合舍曲林治療組

除基礎治療外，予補腎養肝湯聯合舍曲林口服，服用4周為1個療程。

1.4 觀察指標

①統一Wilson病評定量表(Unified Wilson's Disease Rating Scale，UWDRS)[7]：采用統一Wilson病評定量表對肝豆狀核變性患者治療前后癥狀體征進行評分，分別包括以下三個部分：UWDRS I：對病人的神經系統功能進行評估；UWDRS II：對病人的肝臟功能進行評估；UWDRS III：對病人精神癥狀進行評估。②漢密爾頓焦慮量表(HAMA)及漢密爾頓抑郁量表(HAMD)：采用HAMA、HAMD對患者進行焦慮抑郁程度評分，前者量表包括14個項目，根據總分14～21分為輕度焦慮，21～29分為中度、總分≥29分為重度焦慮[8]。后者量表包括17個項目，總分≥14提示抑郁[9]。③匹茨堡睡眠量表(PSQI)：PSQI量表主要用于評估過去1個月內患者的睡眠狀況，其主要內容共包括7個成分19個小項，總分≥16分則提示睡眠質量很差[10-11]。

1.5 安全性指標

治療期間注意監測患者相關指標，采用不良反應量表(TESS)評估藥物的不良反應。對于治療期間出現的輕度惡心嘔吐、腹瀉、便秘等癥狀予以對癥處理。

1.6 統計方法

2 結果

2.1 補腎養肝湯、舍曲林的作用及兩者交互作用分析

由表1數據可知，根據統一Wilson病評定量表治療前后的得分，采用析因方差分析對補腎養肝湯、舍曲林的作用及兩者的交互作用進行分析，我們可以得到補腎養肝湯組的F值為7.412，P值為0.013，P<0.05，差異有統計學意義，可知補腎養肝湯組對患者的治療具有肯定的作用；舍曲林組的F值為8.359，P值為0.021，P<0.05，差異有統計學意義，可知舍曲林組對患者的治療亦具有確切的作用；同時，兩組的交互作用的F值為0.018，P值為0.976，P>0.05，可知補腎養肝湯及舍曲林對患者治療作用的影響不存在交互作用。

2.2 各量表評分比較

見表1。①統一Wilson病評定量表比較：采用配對t檢驗將患者治療前后評分進行比較，對照組、補腎養肝湯組、舍曲林組總分較治療前均下降，比較差異有統計學意義(P<0.05)，補腎養肝湯聯合舍曲林組總分較前明顯下降，比較差異有統計學意義(P<0.01)。②HAMA量表評分比較：四組治療后評分水平均下降，同時，補腎養肝湯聯合舍曲林組下降水平最為顯著(P<0.01)。③HAMD量表評分比較：補腎養肝湯聯合舍曲林組療效最為顯著(P<0.01)。④PSQI量表評分比較：補腎養肝湯組及舍曲林組對患者睡眠均具有改善作用(P<0.05)，然兩者結合治療對患者睡眠質量的改善效果更為顯著，比較差異有統計學意義(P<0.01)。

表1 各量表評分比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01

2.3 臨床療效比較

見表2。采用Pearsonχ2檢驗對四組療效進行比較，四組對患者均具有一定的治療作用，且治療效果不同或不全相同(P<0.05)，其中，補腎養肝湯聯合舍曲林組對Wilson病合并焦慮抑郁的治療總有效率高達90.00%，提示中西醫聯合治療效果最為顯著。

表2 四組臨床療效比較(例)

注：與對照組比較，*P<0.05

3 討論

Wilson病合并焦慮抑郁在臨床上十分常見，其發病機制可能與銅離子大量沉積于大腦，損傷高級神經中樞有關，亦有學者認為銅離子沉積于大腦，導致額葉與邊緣葉等之間的神經傳導通路，從而引發患者的精神癥狀[12 ]，近年來越來越多的研究證實，Wilson病銅沉積導致的相關大腦部位腦白質的破壞，可導致額葉、顳葉、邊緣系統、基底節區等之間情感控制的相關通路受損及信號傳導障礙，從而使患者表現為焦慮、抑郁等癥狀[13]。在此基礎上，許多學者針對Wilson病焦慮抑郁的發病機制提出假說，包括神經內分泌調節異常、單胺假說、受體假說等，這些假說使許多生物調節過程中對情感控制起到重要作用的物質包括相關神經遞質5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿等受到學者們的重視。許多研究亦證實了焦慮抑郁的發生可能與血清中5-羥色胺水平的下降有關[14]。舍曲林作為5-羥色胺再攝取抑制劑，通過抑制5-羥色胺的再攝取，增加突觸間隙中5-羥色胺的濃度，從而發揮其抗焦慮抑郁的作用，同時還具有強大的抑制多巴胺回收的功能[15]。舍曲林起效快，半衰期短，在同類SSRI藥物中，其不良反應也相對較少[16-18]。因此，舍曲林對于治療Wilson病基礎上合并的焦慮抑郁是十分理想的選擇。

Wilson病的病因病機在結合我院前期研究基礎上，總體可概括為“肝腎不足，痰瘀互結”[19-21]，而合并焦慮抑郁的患者，在中醫上病屬“郁證”，其病位在肝，Wilson病患者系先天不足，腎精虧虛，肝腎同源，腎精不足則肝血亦虛，血虛生風，肝失調達，情志失暢，肝失疏泄；銅毒日久，外泄無路，久而釀生濕熱，濕則阻滯氣機，氣機運行不暢；患者飲食不節，損傷脾氣，脾失健運，肝失疏泄，肝性喜條達而惡抑郁，肝主情志，情志失調，遂致肝氣郁結。

本研究選用自擬方補腎養肝湯加減，方中重用熟地黃、五味子、巴戟天為君藥，三藥共奏滋補肝腎、益氣滋陰之功；臣以丹參、莪術、姜黃活血通絡、行氣散結，生大黃、金錢草、黃連清熱利濕、通腑解毒共為臣藥；白芍、郁金、玫瑰花、遠志疏肝解郁、理氣安神共為佐藥；使以甘草，調和諸藥。諸藥相合，共奏滋補肝腎、疏肝理氣之效。在此方藥基礎上根據患者具體情況臨證加減。

本研究采用補腎養肝湯加減聯合舍曲林治療Wilson病合并焦慮抑郁的患者，選用統一Wilson評定量表、HAMA、HAMD、PSQI量表分別對患者治療前后的總體狀況、焦慮抑郁程度及睡眠質量進行評估，同時采用不良反應量表(TESS)評估藥物的不良反應并及時進行對癥處理。結果顯示，四組對患者均具有一定的治療作用，其中以補腎養肝湯聯合舍曲林的療效最為顯著(P<0.01)，且其有效率高達90%。王澤文等[22]研究發現，溫補腎陽方可以通過調節大鼠腦內5-HT、DA、NE等單胺類神經遞質紊亂狀態以及提高轉錄因子CREB和腦源性神經營養因子BDNF mRNA的表達水平而發揮抗抑郁作用。王任燁等[23]研究發現，中藥活性成分姜黃素可以顯著增加額葉皮層、海馬、下丘腦的單胺遞質，同時逆轉慢性應激大鼠海馬腦區的p-CREB表達水平的減少從而發揮抗抑郁作用。潘開瑞等[24]研究發現，中藥活性成分遠志酊的抗抑郁機制可能與其增加腦組織內NE、5-HT、DA3等相關神經遞質的含量及校正腦組織自由基系統失衡有關。因此，補腎養肝湯聯合舍曲林改善Wilson病合并焦慮抑郁的機制可能與中西結合進一步調節體內相關神經遞質水平、提高相關神經營養因子的表達、維持腦組織自由基系統平衡等有關。

然而，本研究總樣本量少，治療期間存在相關藥物干預治療，相關精神癥狀評估量表也較為單一，需要后期更多的樣本驗證并進行更加深入的研究。