氫化可的松聯合烏司他丁治療膿毒性休克的效果

熊敏君 呂光宇 王曉源 韋 茵 韋淑婧

廣西壯族自治區柳州市人民醫院重癥醫學科，廣西柳州 545000

膿毒癥是一種臨床常見的全身炎性反應，是指機體對感染的反應失調導致危及生命的器官功能障礙，序貫器官衰竭評分＞2 分；膿毒性休克指膿毒癥引起的休克，患者在充分液體復蘇后仍需給予血管活性藥物維持平均動脈壓＞65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血清乳酸濃度＞2 mmol/L[1]。有報道顯示，全球每年膿毒性休克的發病達到250～300 萬人，對身體健康構成極大的危險[2]。目前，臨床治療膿毒性休克主要是在原發病針對性治療的基礎上加用糖皮質激素，其中以氫化可的松為代表的糖皮質激素已被證實對控制膿毒性休克有較好的效果，然而對部分患者的效果并不理想[3]。有研究表明，氧自由基清除劑、蛋白酶抑制劑及抗凝血酶對膿毒血癥的治療有明顯的效果[4]。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，有清除氧自由基、防止細胞損傷、抑制炎性反應等作用，因此其對于改善膿毒癥有積極作用[5]。目前，臨床上對于氫化可的松聯合烏司他丁治療膿毒性休克方面的研究較少，缺乏臨床資料。本研究探討氫化可的松聯合烏司他丁治療膿毒性休克的臨床效果，結果如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年9 月～2018 年9 月廣西壯族自治區柳州市人民醫院（以下簡稱“我院”）收治的膿毒性休克患者80 例，依照隨機數字表法將其分為對照組（40 例）和觀察組（40 例），兩組一般臨床資料比較，差異無統計學意義（均P ＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

納入標準：①符合《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》（2014）[6]中相關診斷標準；②年齡≥18 歲；③患者知情同意。排除標準：①伴有惡性腫瘤、免疫缺陷性疾病等患者；②對研究藥物過敏者；③精神異常、老年性癡呆者；④妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

兩組均給予常規治療，包括：①早期集束化治療，如早期液體復蘇、廣譜抗生素、血管活性藥物如去甲腎上腺素（大同市惠達藥業有限責任公司，批號：150623）、原發病早期處理等；②對癥治療，如維持水電解質平衡，糾正酸中毒，控制血糖、血脂，預防應激性潰瘍等。

表1 兩組一般臨床資料比較

對照組在此基礎上給予氫化可的松（天津藥業焦作有限公司，生產批號：20150302）治療，100 mg 氫化可的松加至250 mL 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注，q12h。觀察組在對照組治療的基礎上聯合給予烏司他丁（廣東天普生化醫藥股份有限公司，生產批號：20150117）治療，10 U 烏司他丁加至10 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈推注，q8h。兩組均給予治療2 周。

1.3 療效評價標準

臨床療效主要分為3 個等級[7]，具體為：①顯效，休克完全好轉，平均動脈壓＞65 mmHg，上腔靜脈血氧飽和度≥0.70；②有效，休克有所好轉，均動脈壓和上腔靜脈血氧飽和度有所好轉但達不到顯效的標準；③無效，休克無好轉跡象，均動脈壓和上腔靜脈血氧飽和度無改善甚至加重。總有效率（%）=（顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.4 觀察指標

1.4.1 兩組機械通氣時間和住院時間 記錄并比較兩組機械通氣時間和住院時間。

1.4.2 兩組治療前后的急性生理和慢性健康評分系統（APACHEⅡ）評分 APACHEⅡ包括急性生理評分、年齡評分及慢性健康評分三部分，總分71 分，評分越高表示健康狀況越差[8]。

1.4.3 兩組治療前后生化指標 由同1 名醫師于清晨采集空腹狀態下所有患者的靜脈血10 mL，其中5 mL離心，2000 r/min 離心15min（離心半徑13.5cm），取上清液，置于2～8℃冰箱中保存備用；剩余5 mL 加至內壁涂有肝素的離心管中，置于2～8℃冰箱中保存備用。elace 動態血壓心電檢測儀（HITACHI，批號：20150209）檢測兩組治療前后收縮壓（SBP）和平均動脈壓；7600-020 型全自動生化分析儀（HITACHI，批號：20140316）檢測兩組治療前后的白細胞計數（WBC）；酶聯免疫吸附（ELISA）試劑盒（北京九強生物技術股份有限公司，批號：150211、141223、150126）檢測兩組治療前后的血清C 反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及降鈣素原（PCT）水平。

1.4.4 兩組治療后死亡率及不良反應 統計兩組28 d死亡率及不良反應的發生率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組機械通氣時間和住院時間比較

觀察組機械通氣時間和住院時間明顯短于對照組，差異均有統計學意義（均P <0.05）。見表3。

表3 兩組機械通氣時間和住院時間比較（d，）

表3 兩組機械通氣時間和住院時間比較（d，）

注：與對照組相較，*P <0.05

2.3 兩組治療前后APACHEⅡ評分和實驗室相關指標比較

兩組治療后APACHEⅡ評分、WBC 水平明顯低于治療前，SBP 明顯高于治療前，差異均有統計學意義（均P <0.05）；觀察組治療后APACHEⅡ評分、WBC 水平明顯低于對照組，SBP 明顯高于對照組，差異均有統計學意義（均P <0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后血清CRP、TNF-α 及PCT 水平比較

兩組治療后血清CRP、TNF-α 及PCT 水平明顯低于治療前，差異均有統計學意義（均P <0.05）；觀察組治療后的血清CRP、TNF-α 及PCT 水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P <0.05）。見表5。

2.5 兩組28 d 死亡率比較

觀察組的28 d 死亡率為5.0%（2/40），對照組的28 d 死亡率為22.5%（9/40），兩組比較差異有統計學意義（P <0.05）。

2.6 兩組不良反應比較

治療過程中，兩組均未出現明顯不良反應。

3 討論

膿毒癥常伴有寒戰、高熱、食欲減退、神志不清等臨床癥狀，嚴重者伴有休克，容易引發代謝功能紊亂、肝腎功能損傷等，對患者的生命安全構成極大的威脅[9-11]。因此，早期給予及時有效的治療，對于改善膿毒性休克患者預后有重要的臨床意義。糖皮質激素為常見的抗炎藥物，其不良反應雖然較多，但臨床研究顯示小劑量的糖皮質激素能夠改善重癥膿毒癥患者的病況，降低病死率[12]。膿毒癥治療指南中提到，經有效升壓干預和液體復蘇后病情仍然無法穩定者，給予小劑量糖皮質激素[13-14]。氫化可的松是常用的糖皮質激素，有改善機體微循環、機體免疫應激反應，調節血管收縮，抗休克等作用[15]。烏司他丁屬于廣譜蛋白酶抑制劑，能夠抑制炎癥介質的釋放，穩定細胞膜[16]。本研究探討氫化可的松聯合烏司他丁治療膿毒性休克的臨床效果，以期為臨床治療膿毒性休克提供新的指導思路。

表4 兩組治療前后APACHEⅡ評分和實驗室相關指標比較（）

表4 兩組治療前后APACHEⅡ評分和實驗室相關指標比較（）

注：與本組治療前比較，#P <0.05；與對照組同期比較，*P <0.05。APACHⅡ：急性生理和慢性健康評分系統；SBP：收縮壓；WBC：白細胞計數。1 mmHg=0.133 kPa

表5 兩組治療前后血清CRP、TNF-α 及PCT 水平比較（）

表5 兩組治療前后血清CRP、TNF-α 及PCT 水平比較（）

注：與本組治療前比較，#P <0.05；與對照組同期比較，*P <0.05。CRP：C 反應蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子；PCT：降鈣素原

本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。觀察組機械通氣時間和住院時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義（均P <0.05）。觀察組治療后APACHEⅡ評分、WBC均明顯低于對照組，SBP 明顯高于對照組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。提示氫化可的松聯合烏司他丁治療膿毒性休克的臨床效果顯著，能夠明顯緩解病情。研究表明，烏司他丁可有效清除機體內多余的氧自由基，降低血液黏稠度，改善機體微循環，降低缺血再灌注損傷，有助于保護肝腎功能，另外其對胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、粒細胞彈性蛋白酶等均有抑制作用，能夠加速酶的降解，從而緩解機體炎性反應[17-18]。氫化可的松有抗休克、改善機體微循環等作用，與烏司他丁聯合使用，協同增效，療效優于單純氫化可的松治療[19]。

本研究結果顯示，觀察組治療后血清CRP、TNF-α及PCT 水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（均P <0.05）。提示氫化可的松聯合烏司他丁治療膿毒性休克，能夠明顯改善機體炎性水平。研究表明，膿毒癥發生發展中會導致機體的血管內皮系統和機體免疫系統被內毒素刺激從而引發炎性反應，生成CRP、TNF-α 及PCT 等大量炎癥因子，進一步加劇炎性反應進程[20-22]。烏司他丁能夠提高溶酶體膜的穩定性，減少心肌抑制因子和溶酶體酶的生成和釋放，調節炎性細胞因子的生成[23]。因此，觀察組對于機體炎性水平的改善優于對照組。

此外，觀察組28 d 死亡率為明顯低于對照組，差異有統計學意義（P <0.05）。提示氫化可的松聯合烏司他丁治療膿毒性休克，能夠明顯降低患者病死率。烏司他丁本身對病原微生物無抑制或殺滅作用，單獨使用治療膿毒癥效果不明顯，而在對癥治療和氫化可的松治療的基礎上加用烏司他丁，能夠充分發揮出其抗炎作用，對患者的臟器功能有較好的保護和改善作用[24-25]。動物實驗也表明，烏司他丁能夠明顯降低膿毒性休克動物的病死率[26]。治療過程中，兩組均未出現明顯不良反應，說明加用烏司他丁具有較好的安全性，值得臨床推廣應用。

綜上所述，氫化可的松聯合烏司他丁治療膿毒性休克的臨床效果顯著，能夠明顯緩解病情，改善機體炎性水平，降低死亡率。