普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀對冠心病PCI術(shù)后病人腎功能及MCP-1、sICAM-1、sVCAM水平的影響

冠心病是由于冠狀動脈粥樣硬化引發(fā)血管腔狹窄，心肌缺氧、缺血甚至壞死從而導(dǎo)致的心臟病，是中老年人群中常見的一種心血管疾病，其誘因及危險因素較多，對病人的生活質(zhì)量產(chǎn)生極大影響[1]。冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床治療冠心病的主要手段，但手術(shù)過程中對比劑的使用會對病人腎臟造成損傷，甚至誘發(fā)對比劑腎病(contrastinduced nephropathy，CIN)，同時引起機體炎癥反應(yīng)，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，一定程度上影響病人預(yù)后[2]。瑞舒伐他汀是目前調(diào)脂作用較強的一種他汀類藥物，除調(diào)脂外還可抑制血栓形成，改善血管內(nèi)皮功能，降低炎癥反應(yīng)[3]。有研究報道，普羅布考(暢泰)具有較強的抗氧化作用，同時能夠?qū)寡装Y反應(yīng)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，在減輕PCI術(shù)后腎損傷方面有積極作用[4]。本研究探討普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀對冠心病PCI術(shù)后腎功能及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein1，MCP-1)、可溶性細(xì)胞間黏附分子1(soluble intercellular adhesion molecule1，sICAM-1)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子(soluble vascular cell adhesion molecule，sVCAM)水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年7月—2017年10月我院心內(nèi)科收治的114例擇期行PCI術(shù)的冠心病病人作為研究對象，其中男59例，女55例；年齡47～75(63.42±6.32)歲；病程1～14(5.69±1.21)年；美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能分級：1級39例，2級44例，3級31例。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有病人均符合《心血管疾病診療指南》中冠心病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；符合PCI手術(shù)指證；PCI術(shù)前10 d內(nèi)未使用他汀類藥物或普羅布考；心率>80次/min。排除標(biāo)準(zhǔn)：NYHA心功能3級以上；收縮壓<100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓<60 mmHg；腎小球濾過率(eGFR)<30 mL/(min·1.73 m2)；合并嚴(yán)重心、肝、腎等功能不全；合并嚴(yán)重傳染性或感染性疾??；對瑞舒伐他汀、對比劑或普羅布考等研究所用藥物有過敏反應(yīng)。采用隨機數(shù)字表法將病人分為對照組和觀察組，每組57例。兩組性別、年齡、病程、NYHA心功能分級等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，病人及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組病人入院后均根據(jù)具體病情酌情給予抗凝劑、利尿劑、硝酸酯類、β-受體阻滯劑等藥物，并于PCI術(shù)前嚼服阿司匹林(生產(chǎn)廠商：北京太洋藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11020838，規(guī)格：每片300 mg)300 mg，口服氯吡格雷(生產(chǎn)廠商：深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20120018，規(guī)格：每片300 mg)300 mg。對照組于術(shù)前1 d與術(shù)后3 d給予瑞舒伐他汀鈣片(生產(chǎn)廠家：南京正大天晴制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080670，規(guī)格：每片10 mg)口服，每次5 mg，每日1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上于術(shù)前1 d與術(shù)后3 d加用普羅布考片(生產(chǎn)廠家：頸復(fù)康藥業(yè)集團有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10960161，規(guī)格：每片0.25 g)口服，每次0.5 g，早晚各1次。兩組術(shù)后6 h均給予生理鹽水1 mL/(kg·h)靜脈輸注。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腎功能指標(biāo) 治療前及術(shù)后3 d抽取兩組空腹肘靜脈血3 mL，酶學(xué)方法分別測定血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿酸(uricacid，UA)及尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，并采用腎臟病飲食改良公式(MDRD)計算eGFR。

1.3.2 CIN發(fā)生率 術(shù)后3 d 病人Scr水平與治療前比較升高25%以上，或絕對值升高44.2 μmol/L以上可確定為CIN，統(tǒng)計兩組CIN發(fā)生率，并于術(shù)后1周復(fù)檢，如發(fā)生急性腎衰竭，則進行透析治療。

1.3.3 血清炎癥因子水平 治療前及術(shù)后3 d抽取空腹肘靜脈血5 mL，4 ℃ 2 500 r/min離心10 min，酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)測定血清MCP-1、白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)及白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平，ELISA雙抗體夾心法測定血清髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)水平，測定步驟嚴(yán)格參照試劑盒說明書進行。

1.3.4 血清sICAM-1、sVCAM、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平 治療前及術(shù)后3 d抽取空腹肘靜脈血5 mL，2 500 r/min離心10 min，ELISA法測定血清sICAM-1、sVCAM、MMP-2及MMP-9水平，測定步驟嚴(yán)格參照試劑盒說明書。

1.3.5 主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE) 治療期間觀察兩組不良心血管事件，如再發(fā)性心肌梗死、嚴(yán)重心力衰竭、頑固性心肌缺血、惡性心律失常等發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組腎功能指標(biāo)比較 術(shù)前，兩組Scr、UA、BUN及eGFR水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3 d，兩組UA水平均明顯降低(P<0.05)，觀察組Scr、BUN均無明顯變化(P>0.05)，對照組則明顯升高(P<0.05)，觀察組Scr、UA、BUN均明顯低于對照組(P<0.05)，兩組eGFR組內(nèi)及組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組腎功能指標(biāo)比較(±s)

2.2 兩組CIN發(fā)生率比較 術(shù)后3 d，觀察組出現(xiàn)2例CIN，發(fā)生率為3.51%；對照組出現(xiàn)6例CIN，發(fā)生率為10.53%；兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.930，P=0.165)。術(shù)后1周復(fù)檢，兩組均未出現(xiàn)腎衰竭，Scr恢復(fù)至術(shù)前水平。

2.3 兩組血清炎癥因子水平比較 術(shù)前，兩組血清MCP-1、IL-6、IL-10、MPO水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3 d，兩組MCP-1、IL-6、IL-10、MPO水平均明顯降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血清炎癥因子水平比較(±s)

2.4 兩組血清sICAM-1、sVCAM、MMP-2、MMP-9水平比較 術(shù)前，兩組血清sICAM-1、sVCAM、MMP-2、MMP-9水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后3 d，觀察組sICAM-1、sVCAM水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組則無明顯變化(P>0.05)；術(shù)后3 d，觀察組sICAM-1、sVCAM、MMP-2、MMP-9水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清sICAM-1、sVCAM、MMP-2、MMP-9水平比較(±s) μg/L

2.5 兩組MACE發(fā)生率比較 治療期間，觀察組MACE發(fā)生率為5.26%，低于對照組的19.30%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組MACE發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

冠心病是常見的心血管疾病之一，目前臨床主要治療手段為PCI，擴張心外膜冠狀動脈，從而緩解冠狀動脈狹窄，但由于對比劑的腎毒性作用及機械性因素，術(shù)后病人腎小管細(xì)胞壞死或產(chǎn)生間質(zhì)性炎癥，嚴(yán)重時可導(dǎo)致CIN[6]。此外，對比劑作用下病人體內(nèi)尿酸鹽增加，沉積于腎小管，引發(fā)腎小管受損，同時引起氧自由基釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重，血清sICAM-1、sVCAM水平升高，與白細(xì)胞黏附因子發(fā)生作用，極易引發(fā)心肌缺血再灌注，MMP-2、MMP-9在該過程中發(fā)揮重要作用[7]。介入治療中常發(fā)生粥樣斑塊脫落或微小血栓形成，與炎性物質(zhì)等阻塞遠(yuǎn)端血管，導(dǎo)致冠狀動脈血流不能恢復(fù)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使微循環(huán)障礙加重[8]。有研究顯示，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時血清炎癥因子MCP-1、IL-6等水平升高，而PCI術(shù)后內(nèi)皮受損，炎癥反應(yīng)增加，進一步加重病人腎臟及血管內(nèi)皮功能損傷[9]。因此，積極的術(shù)前干預(yù)及術(shù)后治療對病人預(yù)后恢復(fù)有重要意義。

瑞舒伐他汀具有較強的降脂效果，能夠降低血小板聚集，抑制平滑肌增殖及血栓形成，對抗炎癥反應(yīng)，還可通過促進一氧化氮釋放，降低內(nèi)皮素水平，達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能的效果[10]。有研究報道，臨床應(yīng)用瑞舒伐他汀可降低病人MACE發(fā)生率，推測與其有效調(diào)節(jié)血脂代謝有關(guān)[11]。普羅布考能夠通過降低膽固醇及低密度脂蛋白含量調(diào)節(jié)血脂代謝，同時具有顯著的抗氧化及抗動脈粥樣硬化作用，消解粥樣斑塊，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能[12-13]。有研究顯示，普羅布考的抗氧化應(yīng)激及抗炎作用對于減輕PCI術(shù)后獲得性腎損傷，降低MACE發(fā)生率有重要意義[14-15]。有研究報道，阿托伐他汀與普羅布考聯(lián)用能夠降低UA，改善eGFR，有效保護腎功能，降低CIN的發(fā)生率[16]。但普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀治療PCI術(shù)后冠心病的研究較少，關(guān)于二者對病人腎功能及血清炎癥因子水平的影響研究更少。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3 d，兩組UA水平均明顯降低，觀察組Scr、BUN水平無明顯變化，對照組明顯升高，且觀察組Scr、UA、BUN均明顯低于對照組，兩組eGFR組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀能夠降低UA水平，促進Scr、BUN水平恢復(fù)，有效保護PCI術(shù)后冠心病病人腎功能，推測與普羅布考的強效抗氧化作用及二者的抗炎作用有關(guān)。術(shù)后3 d，兩組CIN發(fā)生率均較低，且無明顯差異，推測可能與本研究納入病例數(shù)量較少有關(guān)。相關(guān)研究顯示，多數(shù)冠心病病人PCI術(shù)后炎癥反應(yīng)明顯增加，從而誘發(fā)MACE[17]。本研究結(jié)果提示，術(shù)后3 d，兩組血清MCP-1、IL-6、IL-10、MPO水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，表明采用二者聯(lián)合治療的方案對冠心病病人PCI術(shù)前及術(shù)后進行干預(yù)，能夠明顯降低血清炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)；觀察組MACE發(fā)生率明顯低于對照組，表明二者聯(lián)用能夠降低PCI術(shù)后MACE發(fā)生率，推測與二者抗炎及降脂作用有關(guān)。此外，本研究結(jié)果還提示，術(shù)后3 d觀察組sICAM-1、sVCAM水平均明顯降低，對照組無明顯變化，觀察組sICAM-1、sVCAM、MMP-2、MMP-9水平均明顯低于對照組，表明二者聯(lián)用能夠有效抑制血管及細(xì)胞間黏附因子的生成，改善血管內(nèi)皮功能，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞。

綜上所述，普羅布考聯(lián)合瑞舒伐他汀能夠調(diào)節(jié)PCI術(shù)后冠心病病人的腎功能指標(biāo)，有效保護腎功能，降低血清MCP-1、sICAM1、sVCAM水平，減輕病人炎癥反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低CIN與MACE發(fā)生率。但本研究病例選取數(shù)量相對較少，研究時間較短，以后還應(yīng)增加病例數(shù)量，延長觀察時間，對二者的服用劑量及長期療效進行深入研究來加以證實。