兩種抗凝藥物對(duì)老年心房顫動(dòng)合并左心房血栓病人血栓溶解率、栓塞事件發(fā)生率及出血風(fēng)險(xiǎn)的影響

心房顫動(dòng)是臨床心內(nèi)科常見(jiàn)病與多發(fā)病之一，流行病學(xué)報(bào)道顯示，10%～20%心房顫動(dòng)病人合并左心房血栓，該類(lèi)病人如出現(xiàn)血栓脫落可誘發(fā)腦動(dòng)脈栓塞，致死、致殘率居高不下[1]；已有研究證實(shí)，非瓣膜性房顫病人卒中發(fā)生率為無(wú)房顫者的5～6倍[2]。華法林已被證實(shí)可有效預(yù)防心房顫動(dòng)病人繼發(fā)血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)，但其療效存在較明顯種族和個(gè)體差異，且飲食和藥物對(duì)其影響亦較為明顯，同時(shí)治療過(guò)程中需密切監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)，極大地限制其臨床應(yīng)用[3]。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥，具有藥代動(dòng)力學(xué)特性穩(wěn)定、無(wú)需監(jiān)測(cè)INR等優(yōu)勢(shì)；國(guó)外相關(guān)薈萃分析研究顯示，利伐沙班較華法林可降低心房顫動(dòng)病人繼發(fā)卒中和栓塞危險(xiǎn)[4]；但對(duì)于老年心房顫動(dòng)合并左心房血栓病人采用利伐沙班能否獲得相似臨床受益優(yōu)勢(shì)尚缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。本研究以我院2014年2月—2017年2月收治的老年心房顫動(dòng)合并左心房血栓病人100例作為研究對(duì)象，分別采用華法林與利伐沙班輔助治療，探討兩種抗凝藥物對(duì)老年心房顫動(dòng)合并左心房血栓病人血栓溶解率、栓塞事件發(fā)生率及出血風(fēng)險(xiǎn)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2014年2月—2017年2月收治的老年心房顫動(dòng)合并左心房血栓病人100例，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀(guān)察組，每組50例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖確認(rèn)左心耳或心房存在附壁血栓；③年齡≥65歲；④方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究藥物應(yīng)用禁忌證；②既往服用華法林或利伐沙班；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間<6個(gè)月；④丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為正常參考值3倍及以上；⑤內(nèi)生肌酐清除率<30 mL/min；⑥既往消化道潰瘍及出血史；⑦血小板減少性疾?。虎嗉韧呐K瓣膜置換術(shù)；⑨臨床資料不全。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項(xiàng)比較，均P>0.05

1.2 方法 對(duì)照組采用華法林(上海信誼藥廠(chǎng)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20084641，規(guī)格：1 mg)抗凝治療，首劑量為2.5 mg/d，每周行INR監(jiān)測(cè)2次以調(diào)節(jié)用量，INR監(jiān)測(cè)連續(xù)3次達(dá)2.0～3.0后改為每月監(jiān)測(cè)1次；觀(guān)察組則采用利伐沙班(德國(guó) Bayer Schering Pharma AG生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20100464，規(guī)格：10 mg)抗凝治療，20 mg/d，無(wú)須行INR監(jiān)測(cè)。治療時(shí)間均為6個(gè)月。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ①記錄隨訪(fǎng)2個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月左心房血栓溶解例數(shù)，以經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查未見(jiàn)左心房血栓作為判定標(biāo)準(zhǔn)；檢測(cè)儀器采用荷蘭Philips公司生產(chǎn)的iE33型彩色多普勒超聲診斷儀；②隨訪(fǎng)6個(gè)月，記錄栓塞事件發(fā)生例數(shù)；③隨訪(fǎng)6個(gè)月，記錄牙齦出血、皮膚瘀斑及消化道出血發(fā)生例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組左心房血栓溶解率比較 觀(guān)察組左心房血栓溶解率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組左心房血栓溶解率比較

與對(duì)照組比較，1)P<0.05

2.2 兩組栓塞事件發(fā)生率比較 兩組栓塞事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

2.3 兩組出血事件發(fā)生率比較 兩組出血事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表4。

表3 兩組栓塞事件發(fā)生率比較

與對(duì)照組比較，1)P>0.05

表4 兩組出血事件發(fā)生率比較

與對(duì)照組比較，1)P>0.05

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著年齡增加心房顫動(dòng)及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)病率逐漸提高，其中80歲以上人群合并腦卒中風(fēng)險(xiǎn)為25%～32%，臨床致死致殘率居高不下[6]；心房顫動(dòng)可導(dǎo)致心臟舒縮功能異常，心房血流受阻，進(jìn)而損傷心內(nèi)膜和刺激炎癥因子釋放，最終導(dǎo)致凝血功能異常及血栓形成，被認(rèn)為是心房顫動(dòng)病人腦卒中發(fā)病和死亡率上升的關(guān)鍵原因[7]。抗凝干預(yù)是心房顫動(dòng)病人臨床治療基礎(chǔ)措施之一，其中以維生素K抑制劑華法林應(yīng)用最為廣泛；多中心隨訪(fǎng)研究證實(shí)，華法林口服能夠使心房顫動(dòng)病人卒中發(fā)生率降低，而死亡率降低幅度接近25%[8]。但隨著臨床研究逐漸深入，華法林有效劑量個(gè)體間差異較大，同時(shí)攝入維生素K過(guò)多可導(dǎo)致抗凝效果下降。此外，長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素可對(duì)腸道內(nèi)大腸桿菌生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制，引起維生素K合成減少和出血風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。國(guó)外學(xué)者報(bào)道顯示，華法林劑量安全窗較窄，需在治療過(guò)程中頻繁監(jiān)測(cè)INR，以維持其處于2.0～3.0范圍，會(huì)嚴(yán)重影響病人治療依從性和臨床推廣應(yīng)用[10]。

利伐沙班屬于Ⅹa因子直接抑制劑，主要抗凝機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Ⅹa因子活性位點(diǎn)；其與Ⅹa因子活性位點(diǎn)結(jié)合力為Ⅶa因子、凝血酶及Ⅸa因子等的5 000倍以上，且無(wú)論針對(duì)游離還是結(jié)合Ⅹa因子均可發(fā)揮高效抑制作用[11]；同時(shí)利伐沙班還能夠拮抗凝血機(jī)制級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)而增強(qiáng)抗凝效果。藥代動(dòng)力學(xué)研究證實(shí)，利伐沙班進(jìn)入人體后半衰期為9～14 h，每日僅需口服1次即可維持療效[12]；此外其用于血栓溶解強(qiáng)度和速度均較華法林具有優(yōu)勢(shì)，遠(yuǎn)期顱內(nèi)出血和重要臟器出血風(fēng)險(xiǎn)亦更低，故越來(lái)越成為臨床抗凝治療首選藥物[13]。

本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組左心房血栓溶解率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，證實(shí)口服利伐沙班用于老年心房顫動(dòng)合并左心房血栓病人有助于提高溶栓效果，這與國(guó)外學(xué)者報(bào)道結(jié)論相近[14]；觀(guān)察組總血栓溶解率顯著優(yōu)于對(duì)照組，可能與以下因素有關(guān)：①病人服藥后即進(jìn)行觀(guān)察，而華法林在此時(shí)INR并未達(dá)到預(yù)定目標(biāo)，仍處在劑量調(diào)整過(guò)程中；②利伐沙班較華法林抗凝作用更強(qiáng)，且生物利用度更高。部分學(xué)者認(rèn)為，華法林治療左心房血栓形成病人調(diào)整INR≥2.5更有助于血栓溶解[15]。對(duì)于華法林和利伐沙班口服后引起附壁

血栓縮小溶解的具體機(jī)制尚未闡明，大部分學(xué)者認(rèn)為抗凝藥物阻斷新血栓形成進(jìn)程，自身纖溶系統(tǒng)激活與此現(xiàn)象密切相關(guān)[16]。

本研究結(jié)果顯示，兩組栓塞事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明老年心房顫動(dòng)合并左心房血栓病人口服利伐沙班并未較華法林在預(yù)防栓塞事件出現(xiàn)方面更具優(yōu)勢(shì)，這可能與入選樣本量過(guò)少，隨訪(fǎng)時(shí)間不足有關(guān)；同時(shí)兩組出血事件發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示利伐沙班用于老年心房顫動(dòng)合并左心房血栓出血病人并未增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；國(guó)外相關(guān)臨床研究證實(shí)，利伐沙班和華法林口服在嚴(yán)重和總出血事件發(fā)生率方面較為接近，安全性值得認(rèn)可[17]。

綜上所述，利伐沙班輔助用于老年心房顫動(dòng)合并左心房血栓病人可有效提高溶栓效果，且未增加遠(yuǎn)期出血風(fēng)險(xiǎn)，價(jià)值優(yōu)于華法林。但鑒于納入樣本量不足、隨訪(fǎng)時(shí)間短及單一中心等因素制約，所得結(jié)論還有待更大規(guī)模臨床研究證實(shí)。