原發性膽汁性膽管炎有無合并干燥綜合征的異同

文振華，姚芳玲，凌 青，李敬揚

原發性膽汁性膽管炎（PBC）是一種表現為慢性膽汁淤積的器官特異性自身免疫病。PBC可以合并多種自身免疫病，文獻報道，高達35.3%的PBC患者合并干燥綜合征（SS）[1]。SS是一種多系統受累的免疫性疾病，合并SS的PBC在治療上較單純的PBC復雜，前者預后更差[1]，但更早的文獻認為，在兩種疾病共存的情況下，PBC和SS的病情均相對較輕[2]。這些尚未達成共識的臨床問題值得人們進一步探索。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2008年12月～2018年11月株洲市中心醫院住院和門診治療的112例成年初治的PBC患者（住院69例，門診43例），將其中PBC合并SS患者作為PBC-SS組，單純PBC患者作為PBC組。入組標準：符合PBC國際診斷分類標準（美國肝臟病學會2000年版）[3]，并除外肝外膽管梗阻及其他肝病，如各種急慢性病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病、α-抗胰蛋白酶缺乏癥及其他自身免疫性肝病等；合并SS的診斷同時滿足SS的國際診斷分類標準（2002年美國歐洲共識小組修訂版）[4]，并除外其他結締組織病繼發的SS，只納入原發性SS患者。

1.2 評價指標 收集患者初次確診時下列指標檢測或評價結果：（1）生化和免疫學指標：肝功能、類風濕因子（RF）、凝血酶原時間（PT）和免疫球蛋白（Ig）等生化指標均由本院臨床檢驗中心完成；抗核抗體譜（ANA）、抗SSA和抗SSB抗體采用歐盟試劑公司試劑盒通過免疫印記法檢測；抗gp210、抗AMA和抗sp100抗體采用德國胡曼公司試劑盒通過免疫印記法檢測，以上抗體檢測均由醫院風濕免疫科實驗室完成。（2）肝功能：根據患者臨床表現和肝功能檢測結果，按照Child-Pugh分級標準[5]進行肝功能評分。（3）肺間質病變：對胸部X片可疑雙下肺間質病變或有相關呼吸道癥狀或體征（如慢性干咳、氣促和雙下肺Velcro啰音等）的患者，進行肺部高分辨CT檢查確診。（4）SS的客觀檢查：對于有口干眼干主觀癥狀的患者進行專科檢查。眼科檢查：包括角膜染色和Schirmer試驗；口腔科檢查包括唾液流率和唇腺活檢。陽性結果參照2002年干燥綜合征國際診斷分類標準判定[4]。

1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件分析，計數資料以頻數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態分布的計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 PBC-SS組共49例，PBC合并SS的發病率為43.8%，病程平均為（18.71±8.72）個月，平均年齡（48.71±9.22）歲，其中男 2 例（4.1%）；PBC組共 63例，平均病程（16.59±9.83）個月，平均年齡（50.12±10.59）歲，其中男 3 例（4.8%）。 合并癥：高血壓病15例 （13.4%，其中PBC-SS組7例、PBC組8例），糖尿病 6例（5.4%，其中 PBC-SS組 4例、PBC組2例）；家族史：一級親屬患有SS者2例（1.8%，均在PBC-SS組）。兩組性別、年齡、病程及合并疾病等比較均無統計學差異（P＞0.05）。

2.2 臨床資料比較 相比于PBC組，PBC-SS組的口干、眼干癥狀更常見（P＜0.05），肺間質病變更多見（P＜0.01），肝功能的 Child-Pugh評分更低（P＜0.05），見表 1。

2.3 免疫學指標比較 相比于PBC組，PBC-SS組的抗SSA/SSB抗體陽性率更高，免疫球蛋白IgG升高更多見，RF的滴度更高（P＜0.05，表 2）。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組免疫學指標比較

3 討論

PBC和SS均為自身免疫病，PBC和SS有類似的發病機理，兩者都是典型的自身免疫性上皮炎，靶組織中CD4+T細胞的浸潤凋亡、分泌性IgA的作用十分類似[6-7]，因此，兩者常常合并出現，國內外的文獻報道，PBC合并SS的發生率從21%到81%不等[8]。本組PBC合并SS的發病率為43.8%，與我國臺灣地區報道的35.3%發病率最接近[1]，提示人種或地區差異在發病中的作用不同。

PBC和SS還有類似的臨床表現，如單純PBC可以出現類似SS的口干眼干癥狀，但唾液流率和角膜染色等客觀指標往往達不到SS的診斷標準；單純SS也可以出現肝損傷，少數患者甚至可以出現類似PBC明顯升高的ALP和GGT，但一般同時合并轉氨酶的升高，把SS合并PBC與SS原發病導致的肝損傷進行鑒別診斷的意義重大，因為SS的肝損傷激素治療療效佳，且極少發展為肝硬化，但PBC的肝損傷對激素的反應差，易進展為肝硬化，熊去氧膽酸才能延緩或阻止其發展為肝硬化。這類患者若能檢出PBC的特異性抗體則鑒別診斷不難，但部分抗體陰性的病人可能需要肝活檢才能確診。本文PBC-SS組就有2例沒有PBC的特異性抗體，因為GGT、ALP明顯升高且對激素反應差，行肝活檢后確診為PBC。Matsumoto等[9]報道，PBC-SS比單純PBC更容易出現淋巴細胞浸潤性非化膿性膽管炎。

PBC和SS又有不同，從易感基因、免疫學、臨床表征到治療均有很大差異。PBC具有器官和組織特異性，常隱匿起病，主要累及肝內小膽管，導致慢性膽汁淤積，早期往往無臨床癥狀，甚至直到肝硬化才就診。而SS的免疫損傷相對廣泛，其中外分泌腺為主要靶器官，患者常因淚腺和涎腺的功能受損而出現眼干、口干。本研究也發現，PBC-SS組的眼干口干明顯更多見（客觀專科檢查也證實了這一點），這些不適往往促使患者及時求醫，這也解釋了為什么本研究中PBC-SS組的Child-Pugh評分更低，肝硬化更少見。Uddenfeldt等[2]也報道，合并SS的PBC肝臟病理多在早期階段（肝臟組織學的Ⅰ～Ⅱ期）。這種現象并不意味著合并SS的PBC更輕，而是SS相關的臨床癥狀會讓PBC患者更早就醫、更早確診。在更長隨訪時間的研究中，合并SS的PBC與單純PBC患者的肝硬化發生率類似，但長期預后更差，其中SS導致的肺間質病變可能是兩者生存期差異的重要原因[1]。本研究中PBC-SS組肺間質病變的發生率明顯升高（30.6%vs 3.2%），這是否會成為影響患者長期預后的決定性因素，尚需要進一步觀察。值得一提的是，雖然與文獻報道一樣，單純PBC也可以出現肺間質病變[10]，但PBC繼發的肺間質病變臨床罕見，故首先應該明確是否因為合并了SS。

自身免疫病大多有相對特異的自身抗體，如抗AMA抗體是PBC的特異性抗體，而抗SSA抗體與SS密切相關。因此，本研究中PBC-SS組抗SSA抗體自然更常見。抗SSB抗體陽性率低，一般只伴隨抗SSA抗體出現，它們均屬于抗核抗體譜，檢測價格較為昂貴，且檢驗流程復雜，不宜作為初篩。本研究還發現，RF和IgG在PBC-SS組明顯更高，尤其是高IgG在PBC-SS組多見（83.7%），而單純PBC組極少見（3.2%），提示IgG有成為PBC是否合并SS初篩指標的潛質。Selmi等[6]指出，PBC可以引起免疫球蛋白IgM升高，但IgG的明顯升高多見于合并SS的患者。值得注意的是，針對SS的激素和免疫抑制劑治療可以降低IgG水平，因此，IgG檢測在初治病人中更有價值。

在治療方面，張烜等[11]指，出糖皮質激素和（或）免疫抑制劑可以改善合并SS或IgG升高的PBC的生化指標。在IgG和（或）ALT明顯升高的PBC患者中，除了考慮合并SS，還要注意有無合并自身免疫性肝炎，糖皮質激素和（或）免疫抑制劑改善的是這兩種合并疾病的肝損傷，而對單純PBC的療效缺乏足夠證據（布地奈德除外）[12]。此外，PBC-SS患者還要兼顧肝外臟器的治療，尤其是肺間質病變的療效可能決定患者的長期預后。

綜上所述，PBC有無合并SS在臨床和免疫學上均有很大不同，使得治療和臨床結局上也有不同。應充分掌握這些異同，熟悉SS的臨床表現，可以使隱匿的PBC患者更早確診，而早期識別合并SS的PBC才能更全面的治療。