腦梗死二級預防阿司匹林抵抗高危因素及氯吡格雷干預效果分析*

張玲玲，馬松華

（江蘇省南通市第二人民醫院神經內科，江蘇 南通 226000）

腦梗死是臨床常見心腦血管疾病，發病原因主要為外界多種誘因致使腦內動脈狹窄、閉塞，甚至破裂，導致神經功能缺損及腦組織損傷，具有發病率高、致殘率高、病死率高等特點［1-2］。腦梗死二級預防是指對已發生腦梗死患者予以藥物治療、生活行為干預，以改善其臨床癥狀，預防病情復發，降低病死率及病殘率［3］。阿司匹林是臨床用于治療缺血性腦血管疾病二級預防抗栓藥物，但服用者常發生阿司匹林抵抗，導致血小板聚集率增加，使血管不良事件發生率升高［4］。氯吡格雷是噻吩吡啶類二磷酸腺苷受體拮抗劑，近年來被廣泛應用于臨床，療效優于阿司匹林［2］。本研究中分析阿司匹林用于腦梗死二級預防中發生抵抗的高危因素及氯吡格雷的干預效果?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：腦梗死符合全國第五屆腦血管病學術會議修訂的診斷標準［5］，經頭顱CT、MRI檢查證實；阿司匹林抵抗；臨床資料詳盡，且臨床依從性高。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：研究前1周使用除阿司匹林以外的抗血小板藥物治療；心源性腦栓塞；出血疾病史；血液系統疾病。

病例選擇與分組：選取醫院2015年1月至2017年6月收治的腦梗死患者120例，均每晚頓服阿司匹林片（山東新華制藥股份有限公司，國藥準字H37022905，規格為每片300 mg），每次300 mg，服用1周后檢測血小板聚集率，根據是否發生阿司匹林抵抗篩選出阿司匹林抵抗組（A組）和阿司匹林未抵抗組（B組），各60例。A組中，男 40例，女 20例；年齡 48～75歲，平均（57.55±3.09）歲。B 組中，男 41例，女 19例；年齡47～74歲，平均（56.87±3.26）歲。按隨機數字表法將A組60例患者進一步分為A1組和A2組，各30例。A1組中，男 21例，女 9例；年齡 49～74歲，平均（57.42±3.11）歲。A2組中，男 19例，女 11例；年齡 48～75歲，平均（57.85±3.19）歲。A1和A2組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

采用自制《腦梗死二級預防阿司匹林抵抗原因調查表》調查患者的姓名、性別、年齡、合并基礎性疾病及血生化檢查指標。A1組患者繼續服用阿司匹林片（用法用量同前），A2組患者加用硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲＜杭州＞制藥有限公司，國藥準字H20056410，規格為每片75 mg），晚餐后頓服，每次75 mg，均連續用藥6個月。

1.3 觀察指標

凝血功能指標：治療前后以CA-7000型全自動血凝分析儀（日本Sysmex公司）檢測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）及D-二聚體。

神經因子：分別于治療前后抽取患者外周靜脈血各5 mL，置干燥采血管中，常規離心，分離血清，采用酶聯免疫吸附法檢測血清中神經元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）及S100β水平。試劑盒均購自上海信裕生物科技有限公司。

運動功能［6］：采用肢體運動功能（FMA）評定量表評估。分為上肢和下肢，上肢評估內容有10項，包括有無反射活動、屈肌協同運動、伸肌協同運動、伴有協同運動的活動、脫離協同運動的活動、反射亢進、腕穩定性、肘伸直、手指及協調能力與速度；下肢評估內容有7項，包括有無反射活動、屈肌協同運動、伸肌協同運動、伴有協同運動的活動、脫離協同運動的活動、反射亢進、協調能力和速度。各項最高分2分，上肢評估部分分為33小項，最高分66分，下肢評估部分分為 17小項，最高分 34分。＜50分，嚴重運動障礙；50～84分，明顯運動障礙；85～95分，中度運動障礙；96～99分，輕度運動障礙。

日常生活能力［7］：采用日常生活能力（Barthel）指數評定量表評估。包括10項內容，分別為進食、洗澡、修飾、穿衣、控制大小便、如廁、床椅轉移、平地行走、上樓梯及下樓梯。評級標準為完全獨立、需部分幫助、需極大幫助、完全依賴，對應分數為 10，5，0，0分，各項得分合計為總分。100分，生活自理；61～99分，輕度功能障礙；41～60分，中度功能障礙；≤40分，重度功能障礙。

神經功能［8］：采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評估。包括意識水平、凝視、視野、面癱、上下肢運動、肢體共濟失調、感覺、語言、構音障礙、消退和不注意等項。評分范圍0～42分。0～1分，正?；蚪咏＃?～4分，輕度卒中；5～15分，中度卒中；15～20分，中重度卒中；21～42分，重度卒中。

1.4 統計學處理

采用SPSS22.0統計學軟件分析。計量資料以表示，組內及組間比較分別行獨立樣本t檢驗和配對樣本t檢驗；計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗，采用多因素Logistic回歸分析腦梗死二級預防中發生阿司匹林抵抗的高危因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1至表5。

3 討論

腦梗死是我國老年人致殘和死亡的主要疾病之一，每年的死亡人數達440萬。腦組織供血量下降或中斷誘發腦組織缺血缺氧，同時導致神經細胞能量代謝異常，最終產生腦梗死，在病理發展過程中，細胞產生大量興奮性氨基酸物質，進一步損傷腦細胞，致使神經功能缺損，影響運動和語言功能［9］。長期應用阿司匹林會出現心血管不良事件，發生的主要原因包括患者不能謹遵醫囑按時服藥，導致不能完全抑制血小板聚集；合并使用其他非甾體抗炎藥影響阿司匹林的正常作用；脂腦酸環氧酶-1基因多態性導致阿司匹林抑制作用不敏感［10-12］。

研究發現，腦梗死且服用阿司匹林進行二級預防的患者出現阿司匹林抵抗的概率為50%［2］，推測其可能與個體差異有關，而阿司匹林抵抗會導致腦梗死患者病情復發，增加血管不良事件的發生風險［13］。因此，分析腦梗死二級預防阿司匹林抵抗的高危因素，并調整抗血小板治療方案，預防腦梗死再發、減少血管不良事件的發生具有重要意義［14］。本研究結果表明，高齡、糖尿病、高LDL血癥患者對阿司匹林更敏感，更易發生阿司匹林抵抗。其原因可能為隨著患者年齡的增加，各項機能下降，血液黏稠度增加，同時糖尿病和LDL也會增加血液黏度，從而激活血小板，活化的血小板在內皮細胞中聚集，通過激活中性粒細胞而加重炎性反應，上調血管活性物質的釋放量，形成血栓，從而影響阿司匹林的敏感性［10］。本研究結果表明，B組患者治療后神經功能、運動功能、日常生活能力、凝血指標及神經因子改善程度均明顯優于A組（P＜0.05），同時缺血性不良事件發生率明顯低于A組（P＜0.05），表明在阿司匹林基礎上加用氯吡格雷治療可有效改善阿司匹林抵抗現象，減少缺血性不良事件發生。氯吡格雷作為常用抗血小板藥物，經肝內細胞P450色素酶轉化為活性代謝產物，選擇性且不可逆地阻斷血小板表面的二磷酸腺苷受體，隱藏血小板糖蛋白2b/2a受體的纖維蛋白原結合位點，導致纖維蛋白與糖蛋白2b/2a受體不能有機結合，進一步抑制血小板聚集。另外，氯吡格雷可減少二磷酸腺苷受體數目而發揮抑制血小板聚集的作用［15-16］，與阿司匹林聯用時會抑制花生四烯酸及膠原和凝血酶介導的血小板活化過程，使內源性纖維充分溶解，進一步阻斷血小板聚集，緩解腦梗死患者出現的阿司匹林抵抗現象［10］。另外，聯用氯吡格雷后，阿司匹林的用量減少，從而可降低不良反應發生率［15］。

綜上所述，年齡、性別、糖尿病、高LDL血癥是腦梗死患者二級預防中發生阿司匹林抵抗的高危因素，加用氯吡格雷治療可有效改善抵抗現象，減少缺血性不良事件發生。

表2 腦梗死二級預防阿司匹林抵抗的高危因素單因素分析（n=60）

表3 腦梗死二級預防阿司匹林抵抗的高危因素分析

表4 兩組患者神經功能、運動功能、日常生活能力比較（X ± s，分，n=30）

表5 兩組患者隨訪終點缺血性不良事件發生情況比較［例（%），n=30］