系統(tǒng)使用糖皮質激素對兒童生長發(fā)育的影響

黃曼旎 魏榮芳 朱慧玲

【關鍵詞】 糖皮質激素;兒童;生長發(fā)育

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.33.109

糖皮質激素是一種甾體類激素， 由腎上腺分泌， 具有極其廣泛的生理和藥理作用， 能夠調節(jié)糖、蛋白質和脂肪的代謝， 對多種組織器官存在影響， 而超出生理劑量的糖皮質激素能夠起到抗炎、抗病毒以及免疫抑制和抗休克等功效[1]， 由于其起效快， 療效佳， 目前被廣泛應用于臨床。據(jù)報道， 糖皮質激素在兒科疾病中使用也較多， 用過糖皮質激素類藥物的兒童約占10%[2]。糖皮質激素治療諸多疾病如哮喘療效顯著[3]， 但是同時不可避免的會產生一系列的副作用， 例如抑制生長激素的分泌， 類腎上腺皮質功能亢進， 促進蛋白質合成， 抑制蛋白質分解， 從而形成負氮平衡， 出現(xiàn)骨質疏松等狀況， 而兒童的生理結構特殊， 不合理用藥會對其生長發(fā)育產生深遠的影響， 本文綜合分析系統(tǒng)使用糖皮質激素對兒童生長發(fā)育的影響。現(xiàn)報告如下。

1 糖皮質激素的概述

1. 1 糖皮質激素的分類 糖皮質激素根據(jù)作用時間以及半衰期的長短可以分為長效、中效和短效糖皮質激素三類。具體如下：①長效糖皮質激素（作用持續(xù)時間36～72 h）：地塞米松、倍他米松等， 此類藥物適宜短期治療如急性疾病的處理， 易產生柯興征。②中效糖皮質激素（作用持續(xù)時間12～36 h）：潑尼松、潑尼松龍、強的松、甲基強的松龍等， 此類藥物適宜長期治療， 但治療過程中需注意是否出現(xiàn)潰瘍病出血和低血鉀等不良反應。③短效糖皮質激素（作用持續(xù)時間8～12 h）：可的松、氫化可的松等， 該類藥物多存在較明顯的鈉潴留等不良反應， 因此常用于大劑量的短期治療以及替代治療等。

1. 2 糖皮質激素的應用 糖皮質激素由于具有較強的抗炎、抗毒素、抗休克和免疫抑制活性， 被廣泛應用于臨床， 是很多兒童慢性疾病的首選和主要治療手段， 如呼吸系統(tǒng)疾病支氣管哮喘、血液系統(tǒng)疾病、系統(tǒng)性血管炎、泌尿系統(tǒng)疾病腎病綜合征等。這些疾病往往具有病程長、易復發(fā)等特點， 患者通常需要長期應用激素類藥物以緩解病癥， 一部分患者甚至需要終生服藥。糖皮質激素與一般藥物相比較為特殊， 大劑量、長時間服用會引發(fā)一系列不良反應， 嚴重影響患兒的生理和心理健康。兒童處在生長發(fā)育階段， 各項身體機能還未發(fā)育成熟， 抵抗力相較于成人弱， 對所用藥物敏感度更高， 因此糖皮質激素在治療各種兒科疾病時可能對其生長發(fā)育產生影響[4-7]。

2 糖皮質激素對兒童生長發(fā)育的影響

2. 1 兒童生長發(fā)育的特點 兒童生長發(fā)育可以具體分為

3個階段， 其中第一階段為2～3歲， 是第一次生長發(fā)育期， 該階段主要受攝入的營養(yǎng)成分影響;第二階段為4～11歲， 是兒童的生長期， 該階段主要受內分泌因素尤其是生長激素的影響;第三階段為青春期， 最主要受性激素與生長激素共同影響。糖皮質激素對這三個階段都有一定的影響， 如導致兒童骨質流失以及生長遲緩等， 而這些不良影響大多出現(xiàn)在用藥6個月內[8]。糖皮質激素影響兒童生長發(fā)育的嚴重程度主要取決于使用的糖皮質激素的種類、劑量和療程。

2. 2 糖皮質激素對兒童骨骼發(fā)育的影響 生長發(fā)育是每個兒童的基本特征， 在整個生長發(fā)育期間， 骨組織一直在隨著年齡的增長不斷生長成熟。糖皮質激素對兒童骨發(fā)育具有雙向調節(jié)作用， 兒童的骨組織生長發(fā)育比較旺盛， 生理劑量下不會改變成熟的破骨細胞的功能， 且能促進骨骼形成， 而非生理劑量應用則會影響小兒的骨發(fā)育， 大劑量、長時間使用會抑制成骨細胞的分化， 減少骨形成， 減慢骨生長。王濤等[9]的研究中對哮喘患兒使用丙酸氟替卡吸入治療1年， 檢測其骨齡， 結果顯示掌指骨（RUS）骨齡較正常兒童無明顯差異， 而C骨齡較正常兒童差異顯著， 表明短骨較管狀骨更容易受糖皮質激素影響。鄭智育等[10]研究中， 對20例腎病綜合征患者采用口服可的松進行治療， 治療4周后， 患兒的骨密度檢查顯示較治療前無明顯變化， 而治療6個月后再次檢測， 患兒骨密度顯著降

低， 表明糖皮質激素有降低機體骨密度的風險。程汝挽等[11]的研究中， 對兩組哮喘患兒分別給予100 μg和150 μg的布地奈德進行長期吸入治療， 結果治療1年后兩組患兒與健康兒童的骨密度比較無顯著性差異， 表明長期小劑量應用糖皮質激素對兒童的骨骼發(fā)育不會產生明顯影響。

2. 3 糖皮質激素對兒童性激素水平的影響 下丘腦能夠分泌促性腺激素釋放激素（GNRH）， 可直接作用于腦垂體， 使其釋放黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）， 其中LH又可以稱為間質細胞刺激素， 在男性和女性中性質相同， FSH于男性又名精子生成素。LH和FSH能分別作用于睪丸和卵巢兩大性腺， 使其分泌雄性激素（睪丸素）和雌性激素（孕激素和雌激素）， 而這些激素又會反作用于下丘腦和腦垂體， 進而產生一系列的正負反饋作用， 達到調節(jié)LH和FSH分泌水平的功效， 整個調節(jié)體系稱作下丘腦-腦垂體-性腺軸。兒童由于下丘腦、腦垂體以及性腺尚未發(fā)育成熟， 其分泌促性腺激素和促性腺激素釋放激素以及雌雄激素均不足。在王馥[12]、周維佳等[13]、陳紅燕[14]的研究中， 給予哮喘兒童吸入糖皮質激素治療， 用藥前和用藥6個月分別檢測其血液中的性激素水平， 結果哮喘兒童血液中的雌二醇（E2）和睪酮（T）水平均顯著高于健康兒童， 而LH和FSH則無顯著差異， 治療6個月

后患兒的E2和T水平較治療前無明顯變化， 表明糖皮質激素對兒童的性激素影響不明顯。但也有研究顯示， 哮喘患兒長期吸入糖皮質激素治療后， E2水平較治療前和正常兒童均顯著降低， 可能與長時間吸入糖皮質激素對腎上腺功能產生抑制作用， 同時減少了雌激素的轉化生成[15]。

2. 4 糖皮質激素對兒童身高體重的影響 糖皮質激素對兒童身高、體重的影響一直是家長關注的重點， 大部分學者認為糖皮質激素對兒童的身高、體重影響不大， 尹麗明等[16]采用持續(xù)吸入丙酸氟替卡松對97例中重度哮喘患兒進行治療， 隨訪1年， 在各個不同時相點分別測定患兒的身高和體重增長值， 結果顯示患兒1年內的身高體重增長較正常兒童無顯著性差異， 劉春香[17]的研究結果與之類似， 黃英[15]的研究中比較了規(guī)范用藥組、非規(guī)范用藥組以及健康兒童組的身高體重， 結果顯示規(guī)范用藥組以及健康兒童組的身高增長速度較非規(guī)范用藥組快， 規(guī)范用藥組和健康兒童組則無明顯差異， 以上結果均表明規(guī)范應用糖皮質激素對兒童的身高和體重影響不明顯。也有一部分研究表明使用糖皮質激素治療哮喘， 短期內會抑制患兒的生長發(fā)育， 但是規(guī)范劑量不會影響其終生身高， 如Anthracopoulos等[19]對639例學齡前哮喘患兒進行了為期3年的隨訪， 發(fā)現(xiàn)糖皮質激素對身高的影響主要集中在用藥后的6～12個月， 在隨后的2年內身高抑制得到逐步糾正。

2. 5 糖皮質激素對兒童糖代謝的影響 糖皮質激素在發(fā)揮治療效果的同時會產生多種不良反應， 其中之一就是糖代謝紊亂， 這是由于糖皮質激素能夠促進糖原異生， 減慢糖分解， 減少糖利用， 從而導致肌糖原和肝糖原水平升高， 出現(xiàn)高血糖。付建芳等[20]對14例肺間質纖維化患者采用醋酸潑尼松進行治療， 并對其進行持續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測， 其中有13例患者在用藥1 d內出現(xiàn)高血糖， 有1例在用藥6 d后血糖明顯升高。楊敏等[21]對4例兒童類固醇糖尿病患兒進行回顧性分

析， 結果發(fā)現(xiàn)其中有3例發(fā)生于糖皮質激素治療后的2～3個月， 剩余1例在大劑量使用甲強龍后1 d發(fā)生， 且研究發(fā)現(xiàn)類固醇糖尿病的發(fā)生與患兒糖皮質激素的劑量和用藥時間呈正相關。同樣， 黃勇[22]的研究也表明， 體重超標、用藥劑量大， 用藥時間長是使用糖皮質激素患者患糖尿病的危險因素， 發(fā)病率達到10%～20%， 且糖尿病多發(fā)生在用藥后的1年內， 尤其是最開始6個月。

綜上所述， 大量研究結果表明長期大劑量使用糖皮質激素對兒童的生長發(fā)育會產生一定的影響， 而正常劑量規(guī)范使用通常不會產生明顯影響[23-27]， 因此用藥前醫(yī)師需綜合考慮患兒的具體情況， 包括疾病種類以及病情發(fā)展情況， 選擇適宜的藥物、最佳的給藥方式和給藥劑量， 合理用藥， 力求將影響降到最低[28-31]。此外， 長期服用糖皮質激素的患兒， 應配合補充鈣劑和維生素D， 能夠有效預防骨質疏松， 服藥期間需定期檢測血糖， 以便及早發(fā)現(xiàn)類固醇性糖尿病， 重視糖皮質激素引起的一系列不良反應， 加強藥物的合理應用。

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[收稿日期：2019-09-05]