大黃蟄蟲丸對慢性腎臟病腎臟保護作用的研究進展＊

謝 帆，吳思雨，許陵冬

（南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 南京 210029）

大黃蟄蟲丸（Dahuang Zhechong Pill，DHZCP）源于醫(yī)圣張仲景的《金匱要略》，主治“虛勞干血”，全方有大黃、水蛭、蟄蟲、黃芩等12 味中藥，其中以蟲類藥為主，功能活血化瘀、養(yǎng)血潤燥、緩中補虛。慢性腎臟病多以正虛為本，且病程較長，終致臟腑虧損，瘀血內生，使疾病纏綿難愈，臨床常表現為尿蛋白難消，水腫難消，面色黧黑，疾病反復。DHZCP 治療多種慢性腎臟病具有良好療效，尤其對于糖尿病腎病蛋白尿的防治，這與糖尿病腎病的病機特點有關。以往對DHZCP的研究主要集中在腫瘤疾病、血液系統疾病、肝炎肝硬化、婦科及外科等疾病，觀察發(fā)現DHZCP 在臨床腎病的治療中亦有良好療效，故本文對DHZCP在腎臟病領域的臨床和實驗研究進行綜述。

1 臨床研究

1.1 糖尿病腎病

糖尿病（DM）屬中醫(yī)“消渴病”范疇，現代醫(yī)家祝諶予、仝小林等強調了瘀血在糖尿病病機中的重要性，認為瘀血存在于疾病發(fā)展的各個階段，影響病程轉歸，導致糖尿病腎病（DN）遷延不愈，逐漸惡化。DN是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，一旦出現大量蛋白尿，進展到腎功能不全期，病情往往不可逆轉，因此早期防治蛋白尿尤為重要。臨床研究表明早期應用化痰活血通絡法治療DN 有利于減輕尿蛋白，延緩疾病進展。李帆[1]研究DHZCP 治療非早期DN 臨床療效，療程3 個月，結果治療組（科素亞為主+DHZCP）總有效率83%，對照組（科素亞為主）總有效率68.3%，差異有統計學意義（P < 0.05）。喬漢連[2]進行厄貝沙坦聯合DHZCP 治療早期DN 的療效觀察，發(fā)現DHZCP 能有效降低尿蛋白定量（UTP）、尿微量白蛋白（mALB）、尿白蛋白排泄率（UAER），改善腎功能關鍵指標血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）。研究DHZCP 對早期DN 蛋白尿、腎功能、糖脂的影響，納入病人150 例[3]，隨機分為對照組、DHZCP+百令膠囊組、百令膠囊組，治療8 周分析發(fā)現，與上述研究相似，后兩組均能降低蛋白尿，除降低UTP、mALB 外，還能降低尿β2 微球蛋白（β2-MG），提高血漿白蛋白（ALB），減少患者超敏C 反應蛋白（HsCRP），其中以百令膠囊+ DHZCP 組最顯著，但三組在腎功能、血脂、糖化血紅蛋白（HbA1C）方面無明顯統計學差異（P>0.05）。

1.2 慢性腎炎

慢性腎小球腎炎（簡稱慢性腎炎）臨床以蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為主要表現，病程纏綿，后期可發(fā)展為終末期腎病，西醫(yī)治療常常選用RAS 阻斷劑控制蛋白尿、延緩進展。中醫(yī)方面，本病可歸于“慢腎風”、“水腫”、“腎水”等范疇，病機以脾腎虧虛為本，濕熱、痰濁、瘀血為標，化瘀補虛是治療慢性腎炎的一大重要治法。孫偉等[4]對DHZCP延緩慢性腎小球疾病進展進行臨床分層研究，發(fā)現在基礎治療上加服DHZCP，能降低蛋白尿水平，改善血脂代謝紊亂及提高血漿白蛋白，顯著延緩腎功能不全的進展速度。金亞明等[5]以慢性腎炎且腎組織纖維化病理積分≥5 分的患者為研究對象，隨機分為治療組和對照組，均以貝那普利聯合潘生丁為基礎治療，治療組另予DHZCP 口服（每日2 次，每次3 g），療程4 個月，發(fā)現DHZCP 可明顯降低血瘀證積分，改善腎病患者腎纖維化指標（如血清連接蛋白、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原等）及凝血指標（如6-酮前列腺素F1α、血栓烷B2等）。

1.3 腎病綜合征

腎病綜合征（NS）以“三高一低”為主要表現，屬中醫(yī)“水腫”、“尿濁”等范疇，病機主要是肺脾腎虧虛，濕瘀為患，濕熱、瘀血是腎病綜合征難治的關鍵。低蛋白血癥，高膽固醇血癥以及利尿劑、激素的使用，使血液呈高凝狀態(tài)，發(fā)生腎靜脈血栓栓塞風險高。DHZCP 能夠化瘀通絡，在緩解癥狀、改善凝血功能，防治并發(fā)癥等方面具有良好效果。魏連波等[6]納入難治性腎病綜合征患者60例，隨機分為試驗組和對照組，試驗組口服DHZCP（天津達仁堂制藥廠生產，用法3 g，tid）；對照組口服潘生丁（山西亞星藥業(yè)股份有限公司生產，用法50 mg，tid），兩組各治療1 月，結果DHZCP 組Ⅷ因子抗原、纖維蛋白原含量較潘生丁組顯著降低（P<0.05），提示DHZCP 可以改善NS 患者的高凝狀態(tài)。郁星峰[7]以DHZCP聯合激素治療小兒原發(fā)性腎病綜合征31例，年齡1～14歲，治療1周后發(fā)現DHZCP聯合激素總有效率80.7%，明顯高于單用激素（59.3%），差異具有顯著性（P<0.05）。楊韶華等[8]觀察DHZCP 治療NS并急性腎功能衰竭（ARF）的臨床療效，治療組在對照組常規(guī)西醫(yī)治療基礎上加用DHZCP，發(fā)現DHZCP 能夠明顯減少尿量及腎功能恢復至正常所需要的時間、少尿持續(xù)的時間，認為在西醫(yī)治療基礎上加用DHZCP能夠縮短NS合并ARF的病程，療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

1.4 慢性腎衰竭

慢性腎衰竭是多種慢性腎臟病發(fā)展到晚期引起的腎實質性損害，常見癥狀有面色黧黑，疲勞乏力，惡心嘔吐，下肢水腫，口中氨味，少尿或無尿等，根據癥狀不同可歸屬于“腎勞”“腎衰病”“關格”等范疇。本病往往虛實夾雜，實邪以“濕、瘀、濁、毒”為主。現代醫(yī)學表明，多種因素啟動引起的腎纖維化是加速CRF進展的關鍵，而活血化瘀藥能夠改善微循環(huán)，緩解血液高凝狀態(tài)，減輕腎小球脂質過氧化損傷，發(fā)揮抗纖維化作用，從而減輕或延緩腎損害。王君等[9]研究發(fā)現DHZCP聯合西醫(yī)基礎治療慢性腎衰竭（CRF）患者3個月，對比單純西醫(yī)治療能夠增加總有效率，提高臨床療效。熊有明等[10]納入Scr ≤300 μmol/L 的CRF 病人90 例，療程12 周，觀察DHZCP 聯合百令膠囊治療CRF 的影響，結果治療后Scr、BUN 較治療前明顯降低，GFR、ALB較治療前明顯升高（P<0.05），對比單純西醫(yī)治療，DHZCP 聯合百令膠囊除能夠提高總有效率，還能改善腎功能；后續(xù)研究表明[11]其作用機制可能是降低了TGF-β1、Col-Ⅳ，從而延緩了腎臟纖維化的進程。此外，熊友明[12]還進行了DHZCP 聯合腎康注射液治療CKD3-4 期的臨床研究，與上述研究相比，DHZCP 聯合腎康注射液除可以降低Scr、BUN，升高GFR、ALB 外，尚可以升高Hb，改善貧血狀況，提示腎康注射液聯合DHZCP 能夠保護腎功能，改善營養(yǎng)狀況，從而使CRF（CKD3-4 期）患者的疾病得到延緩。王瑾[13]觀察發(fā)現小劑量利尿劑聯合DHZCP 治療CRF具有顯著療效，推測其作用機制可能與機體血清睪酮的升高，血清CysC、血漿瘦素（Leptin）及β2-MG 的降低有關。徐媖[14]將連續(xù)性不臥床腹膜透析（CAPD）患者設為研究對象，治療6 月后，發(fā)現DHZCP 加減組對比復方酮酸片組能有效降低CAPD 患者Scr、BUN 及Leptin，升高ALB、Hb、轉鐵蛋白（TF）與標準化蛋白質呈現率（nPNA），具有改善營養(yǎng)狀況的作用。

2 實驗研究

2.1 保護足細胞

陳繼紅等[15]研究證實DHZCP 可以在一定程度上降低阿霉素腎病大鼠腎小球內desmin 蛋白的表達，減輕足細胞足突的融合，從而保護足細胞，降低尿白尿。后續(xù)研究[16-17]還表明DHZCP 對足細胞的保護作用，可能是通過下調細胞因子NF-κB、IκB 的表達，抑制分子水平上PAI-1、TIMP-1及TGF-β1的生成，減輕細胞外基質的沉積等多方面作用。

2.2 減輕腎間質纖維化

李君娜等[18]采用單側輸尿管結扎（UUO）復制大鼠腎間質纖維化模型，探討DHZCP加減對腎間質纖維化的保護作用及作用機制，將50 只SD 大鼠隨機分為假手術組，模型組，依那普利組，DHZCP 加減大、小劑量組（19，9.5 g·kg-1）共5 組，15 天處死各組大鼠，結果：DHZCP各給藥組腎組織損傷病理評分均顯著降低（P<0.01），且呈劑量依賴性降低。與模型組比較，DHZCP加減大、小劑量組24 h-Upro，Scr，BUN 明顯降低（P <0.05），腎臟組織損傷減輕，轉化生長因子-β1（TGF-β 1），FN，α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）含量明顯降低（P<0.05），TGF-β1、磷酸化p38 絲裂原活化蛋白激酶（pp38 MAPK）蛋白表達明顯降低（P < 0.05）。認為DHZCP 加減方改善腎間質纖維化的機制可能是通過降低FN，α-SMA 的高表達，下調p-p38 MAPK，TGF-β 1 表達，減少細胞外基質過度沉積和腎臟固有細胞損傷而發(fā)揮的。葛美娜等[19]用同樣的方法復制大鼠腎間質纖維化模型，結果：模型組大鼠的BUN、Scr、腎組織ET-1、NO 及ET-1/NO 水平明顯高于假手術組，而DHZCP 組大鼠的上述指標水平明顯低于模型組，認為DHZCP 可能通過下調ET-1 和ET-1/NO 水平，使腎組織局部的血流量增加，腎組織缺血缺氧得到改善，從而延緩了腎小管間質纖維化。呂小燕、華何與等[20-21]均研究了DHZCP對腎纖維化大鼠血流變的影響，結果發(fā)現：DHZCP 能夠顯著改善腎間質纖維化大鼠的血流變學和血清纖維化指標，改善微循環(huán)，從而減輕腎小管間質損傷程度。

2.3 抗炎及調節(jié)脂質代謝紊亂

韓彬等[22]研究DHZCP對兔粥樣硬化性腎動脈狹窄及對血脂、炎癥相關細胞因子的影響，35只白兔隨機分為模型組、DHZCP中劑量組、DHZCP高劑量組、辛伐他汀組、空白組，采用左腎動脈銀夾縮窄術造模，術后高脂飼料喂養(yǎng)12 周，治療組分別治療12 周，空白組及模型組予蒸餾水灌胃12周，造模成功后處死白兔，結果：各治療組的腎動脈狹窄程度和腎動脈壁內膜、中膜的增厚較模型組明顯減輕；各治療組的TC 和LDL-C 及TNF-α、IL-1β水平較模型組均降低，DHZCP 高劑量組與西藥組無明顯差異，說明DHZCP可降低模型兔血脂及炎癥因子水平，通過抗炎、調節(jié)脂質代謝紊亂而發(fā)揮一定的抗動脈粥樣硬化、減輕腎動脈狹窄的作用。

3 總結與展望

綜上所述，DHZCP 具有一定的腎保護作用，臨床可廣泛應用于糖尿病腎病、慢性腎炎、腎病綜合征、慢性腎衰竭，能降低蛋白尿，改善血脂代謝紊亂及提高血漿白蛋白，改善腎纖維化指標及凝血指標，改善營養(yǎng)狀況，延緩腎功能不全的進展速度，其作用機制包含保護足細胞、降低蛋白尿、減輕腎間質纖維化、抗炎及調整脂質代謝紊亂等。然而DHZCP 的腎保護作用機制仍不明確，且僅限于臨床療效觀察和作用機制的初步探討，大樣本、多中心、系統深入的臨床及實驗研究有待進一步開展。有人認為，本方蟲類藥物偏多，破血逐瘀之功較強，恐傷正氣，不能長期服用[23-24]，其實本方攻中寓補，峻劑丸服，養(yǎng)血潤燥，緩攻瘀血，是仲景專為“虛勞干血”而設，虛勞人尚可長期服用，何況慢性腎臟病患者？對于臨床有瘀血征象者，可長期服用DHZCP，無明顯副作用，且經濟實惠，具有良好的臨床應用前景[25-26]。