多囊卵巢綜合征患者中藥臨床應用策略＊

張多加，吳效科

（黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院 哈爾濱 150040）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種異質性內分泌疾病，根據不同的診斷標準，全世界的患病率范圍為4%-21%[1-2]。2011 年，在中國衛生部的支持下，中華醫學會婦科內分泌學組根據中國人口制定了PCOS 的診斷標準[3]。該標準以月經稀發或閉經或不規則子宮出血作為診斷的必要條件。同時，要求符合以下2 項中的任1項：①高雄激素的臨床表現或高雄激素血癥；②超聲表現為PCO[4]。PCOS 的病因病機至今仍是醫學未解之題，現代醫學在該病的治療上存在一定的局限性及副作用。我國醫學中并無多囊卵巢綜合征這一病名，根據其臨床表現歸屬于中醫“月經后期”“閉經”“崩漏”“不孕”等病范疇。我國醫藥對于本病的防治具有療效好，副反應低的優勢。

1 PCOS的辯證分型

國家中醫藥管理局醫政司在2011年出版的《24個專業105 個病種的中醫診療方案》中對多囊卵巢綜合征的中醫診療方案[5]中規定，PCOS 的證候診斷共分為四個證型：①脾虛痰濕證：患者表現為婚久不孕，形體肥胖，經行后期，甚至閉經。帶下量多，色白質粘無臭。頭暈心悸，胸悶泛惡，面目虛浮或晄白。舌淡胖有齒痕，苔白膩，脈沉滑。②腎虛肝郁證：患者表現為婚久不孕，月經后期量少甚至閉經，多毛，痤瘡。頭昏、腰酸、郁郁寡歡，帶下量少或無、陰道干澀疼痛、乳房脹痛、心煩，或少量益乳，經行腹痛。舌暗紅，苔白，脈細弦。③腎虛血瘀證：患者表現為婚久不孕，月經稀少，漸至閉經，多毛，面部痤瘡。伴腰酸腿軟、頭暈耳鳴、性欲淡漠、帶下量少或無、陰道干澀疼痛、口干、心煩，便秘，肌膚甲錯。舌質暗紅或紫暗，舌邊有瘀點、瘀斑，脈沉細。④痰瘀互結證：患者表現為婚久不孕，月經失調，肥胖、多毛、痤瘡。伴帶下量多色白質清晰，或胸脅滿悶，或嘔惡痰多，或神疲嗜睡，頭暈目眩，怕冷或腹冷，伴經行小腹脹痛拒按，塊下痛減，甚至經閉不行，多毛、痤瘡。舌黯紅舌邊有瘀點，脈弦細。

2 現代醫學對于PCOS病因病機的認識

PCOS 患者的神經內分泌異常包括GnRH 脈沖頻率增加、LH 脈沖頻率增加、FSH 相對降低。有研究發現，青春期高雄加肥胖的女孩LH 呈脈沖性分泌增加[6]。既往的研究表明，GnRH 脈沖與LH 的脈沖釋放有顯著同步性。低濃度的GnRH 受體誘導FSHβ 亞單位表達，高濃度的GnRH 受體誘導LHβ 亞單位表達。高GnRH 脈沖頻率（0.5 h/次）優先促進LH 基因的表達；低GnRH脈沖頻率（2 h/次）優先促進FSH基因的表達[7-8]。FSH 相對低水平使優勢卵泡無法產生，過量的LH 會促進卵巢基質細胞和濾泡卵泡膜細胞的增殖，并導致卵巢中雄激素的產生增加[9-10]。而雄激素水平過高又減弱孕酮對GnRH脈沖頻率的負反饋抑制[11-12]。

研究發現，位于下丘腦弓狀核的kisspeptin神經元細胞[13-14]分泌的kisspeptin 多肽類激素，其靶器官是下丘腦的GnRH 神經細胞，是GnRH 和LH 脈動釋放的關鍵調節劑。研究顯示，合并月經稀發的PCOS 患者血清kisspeptin 濃度及脈沖頻率均明顯增高[15]。實驗研究表明，在兩種分泌GnRH 的神經元細胞系中加入Kisspeptin，可以在一定劑量下以時間依賴的方式增加GnRH 分泌及GnRH mRNA 水平。同時，研究發現kisspeptin 可激活細胞系的MAPK 和Akt 信號通路[16]。當以不同的亞型和劑量給予人類時，kisspeptin 強烈刺激LH 分泌和LH 脈沖頻率[17-21]。有趣的是，kisspeptin與糖代謝途徑息息相關。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）顯著增加GT1-7 GnRH的神經元和胎鼠腦的原代培養物中Kiss-1 mRNA 的表達[22]。同樣，給予一定劑量的kisspeptin，在體內可直接促進葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）[23]。而在體外人類胰島細胞的培養中加入不同濃度的kisspeptin，可劑量依賴地增強胰島β 細胞胰島素的分泌[23]。

PCOS 患者存在不同程度的血清胰島素水平的升高及胰島素抵抗。胰島素增強P450c17 羥化酶（雄激素合成酶）的活性[24]，并協同LH 促進卵泡雄激素的產生[25-27]。一項大樣本的關于血清胰島素及HOMA?IR與經歷促排卵誘導的PCOS 患者的生育結局的調查，通過在全國22 家分中心收集1000 例PCOS 患者研究顯示，血清胰島素水平和HOMA-IR 的升高與排卵、受孕、妊娠及活產率的降低具有極顯著的相關性，認為血清胰島素水平及HOMA-IR 可預測PCOS 患者的妊娠結局[28-29]。

3 補腎類中藥對PCOS的治療運用

《傅青主女科》云：“經原非血，乃天一之水，出自腎中。”腎中真陰是卵子成熟的物質基礎。研究發現[30]，滋腎益陰方的濃度與顆粒細胞分泌（雌二醇）E2、（孕酮）P成一定的量效關系，并可下調PCOS大鼠顆粒細胞雄激素受體mRNA 的表達，提高顆粒細胞上清液中的E2，干細胞因子（SCF，一種對優勢卵泡的生長發育有積極影響的細胞因子）[31]的水平。俞瑾[32]教授對滋腎陰藥的研究發現，滋腎陰藥可使雄激素致PCOS大鼠產生睪酮能力下降，糖耐量上升，血清胰島素水平下降。連方[33]教授在體外受精-胚胎移植過程的研究發現，二至天癸方與HMG 聯合應用與單純應用HMG 比較，可增加卵細胞形態學評分及受精率、卵裂率。出自《景岳全書》[34]具有補腎滋陰作用的左歸丸可有效改善下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進狀態，可明顯降低血中皮質酮（CORT）及促腎上腺皮質激素（ACTH）及下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的含量。補腎助陽藥如“菟絲子、巴戟天、肉從蓉、仙茅和淫羊霍”可以使卵巢部位的LH 受體數目增加，從而提高卵巢對LH 的反應性。而熟地、枸杞子滋腎陰類藥未見增加卵巢LH受體的作用[35]。

4 健脾祛濕活血類中藥對PCOS的治療運用

4.1 健脾祛濕類中藥

PCOS 患者常表現為肥胖，胰島素抵抗。《素問·至真要大論》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾。”《傅青主女科·肥胖不孕第三十五》云：“婦人有身體肥胖，痰涎甚多，不能受孕者。人以為氣虛之故，誰知是濕盛之故乎……而肥胖之濕，實非外邪，乃脾土之內病也……濕停于腸胃之間，不能化精而化涎矣。夫脾本濕土，又因痰多，愈加其濕。脾不能受，必浸潤于胞胎，日積月累，則胞胎竟變為汪洋之水窟矣。且肥胖之婦，內肉必滿，遮隔子宮，不能受精，此必然之勢也……又何能成妊哉。治法必須以泄水化痰為主。然徒泄水化痰，而不急補脾胃之氣，則陽氣不旺，濕痰不去……”

因此，針對PCOS 患者的肥胖并胰島素抵抗主要應用健脾除濕類藥物，如蒼術、茯苓、神曲、半夏、山楂、黃連、荷葉、薏苡仁、白術等來健脾燥濕或利濕，以增加胰島素敏感性。有學者[36]在對糖代謝紊亂并胰島素抵抗的用藥規律進行總結，通過對90張處方進行統計分析共72味中藥，總頻數為1 120次，其中蒼術是使用頻率最高的藥物，蒼術味辛、苦，性溫，其氣芳香，功專燥濕健脾。出自葉天士《女科全書》的“蒼附導痰湯”和《丹溪心法》的“丹溪治濕痰方”均是以蒼術為主藥。有研究報道，茅蒼術多糖能改善四氧嘧啶致糖尿病小鼠糖耐量受損情況，改善胰島β細胞的受損情況，調解血脂代謝紊亂[37-38]。蒼術-玄參藥對中的活性成分能通過多靶點、多通路起到治療2 型糖尿病的作用[39]。

茯苓甘、淡，性平，歸脾經，具有健脾利濕作用。茯苓多糖可通過p38 MAPK 及PPAR-γ 信號通路降低肥胖伴有高血糖、高度胰島素抵抗的db/dbⅡ型糖尿病小鼠空腹血糖，血清肌酐及尿素氮水平[40]。脂肪組織是一種活躍的內分泌腺，可以分泌大量的脂肪因子、細胞因子以及其他因子，而這些炎癥因子與胰島素抵抗密切相關。從PCOS 患者內臟和皮下抽取出的脂肪細胞進行基因表達研究顯示炎癥因子的表達上調，其中包括促進脂肪組織巨噬細胞（ATM）滲透的趨化因子（CC基序）配體2（CCL2）和血紅素加氧酶去環1（HMOX1）[41-42]。研究提示，薏苡仁油能調理混亂的趨化因子等細胞因子體系，改善機體炎性反應[43]。荷葉堿是荷葉中的一種阿樸啡型生物堿，具有降糖降脂的作用，研究發現，荷葉堿通過AMPK信號通路以及G蛋白-PLC-PKC 信號通路促進GLUT4 的表達和轉位，進而促進L6細胞的葡萄糖攝取[44]。

黃連性苦、寒，歸中焦脾胃經，具有清熱燥濕的作用。黃連提取物黃連素可有效改善PCOS 患者的胰島素抵抗情況。“國家十一五”科技支撐計劃，在全國19個分中心，收集880例PCOS患者，以黃連素、來曲唑進行隨機雙盲對照試驗，觀察排卵率、妊娠率、活產率等妊娠結局，首次發現黃連素治療PCOS的6個月活產率為22%（44/214），黃連素聯合來曲唑的療效達到34%（74/215），療效水平類似西醫一線促排卵藥物克羅米芬[45-46]。以黃連素處理經地塞米松誘導致卵巢卵泡膜細胞胰島素抵抗模型，可顯著改善[3H]-葡萄糖攝取量，并顯著提高IRS-1，PI-3K，Akt2 及GLUT4 的表達水平，降低總睪酮水平[47]。

4.2 活血類中藥

《丹溪心法》有云：“自氣成積，自積成痰，痰夾瘀血，遂成窠囊”。痰濕常與瘀血互結。因此，在臨床上，常合并應用活血類中藥如丹參、山楂、澤蘭、當歸、紅花、川芎等來活血化瘀消痰，輔助健脾祛濕類中藥改善PCOS患者臨床證候，增加胰島素敏感性。

丹參性苦，微寒，具有活血祛瘀，涼血養血之功效。研究顯示，丹參提取物隱丹參酮在體內可通過調節PCOS 模式動物卵巢局部的胰島素信號傳導蛋白表達和雄激素合成酶表達降低高雄激素水平，提高其胰島素敏感性[48]。在體外隱丹參酮能夠降低胰島素抵抗狀態卵泡膜細胞在Foskolin 刺激前后的CYP17、3β-HSD、PPARγ 和STAR 的mRNA 表達，同時也降低了培養液中睪酮的水平[49]。有學者從中藥系統藥理學分析平臺研究半夏-當歸藥中可能的藥效成分，研究其對PCOS 治療機制的潛在作用靶點，在中藥半夏中共篩選出潛在活性成分26 個，當歸活性成分14 個，二者活性成分的作用靶點分別為169 個和56 個。其中作用于PCOS 的核心靶點有PTGS2、PGR、ESR1、NOS3 等。研究認為半夏-當歸藥對具有燥濕化痰、養血活血的主要活性成分具有協同增效治療PCOS的藥理作用[50]。

香附性辛、微甘苦，歸肝、脾、三焦經，具有疏肝理氣,活血調經之效。香附提取物香附總黃酮可有效地降低糖尿病大鼠血糖，甘油三酯、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白，并可改善肝腎組織氧化應激因子（CAT、GSH-PX、SOD）紊亂狀態[51]。

山楂味酸，性溫，具有抗炎，抗氧化，降血脂之效，山楂葉總黃酮可有效降低糖尿病大鼠的血糖及血脂[52-53]。對澤蘭的提取物進行實驗研究，發現其可通過p38-MAPK/NF-KB信號通路改善DR（糖尿病性視網膜病變）的炎癥、氧化應激和促進血液循環[54]。西紅花有效活性成分西紅花酸分別通過促進和抑制下丘腦前腹側室周核（AVPV）和弓狀核（ARC）的kisspeptin 表達改善PCOS的病理變化[55]。臨床通過補腎活血類中藥治療PCOS的臨床觀察顯示出較好的治療效果[56-57]。

綜上所述，PCOS 以腎虛為本，痰瘀為標。臨床應著重應用補腎、燥濕健脾化痰、活血類中藥對PCOS 患者進行診療，以從根本上改善PCOS 患者的病理基礎，以期達到“適其至所”的目的。