關于古代經典名方中“粗末”的考證

姜云耀，劉 楠

（1. 清華大學藥學院中藥研究院 北京 100084；2. 北京盈科瑞藥物安全有效性研究有限公司 北京 102206）

2018年4月，國家中醫藥管理局發布了《古代經典名方目錄（第一批）》。古代經典名方是我國中藥方劑的瑰寶，是歷代醫家臨床實踐經驗的匯總，凝聚了中醫藥人幾千年的智慧。關于古代經典名方的解釋，最早見于國家食品藥品監督管理局發布的《中藥注冊管理補充規定》，文中提出“來源于古代經典名方的中藥復方制劑，是指目前仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優勢的清代及清代以前醫籍所記載的方劑。”《中華人民共和國中醫藥法》對古代經典名方作出明確定義：“是指至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優勢的古代中醫典籍所記載的方劑。”《中醫藥法》同時明確，生產符合國家規定條件的來源于古代經典名方的中藥復方制劑，在申請藥品批準文號時，可以僅提供非臨床安全性研究資料。2018 年發布的《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》再次提出，符合要求的經典名方制劑申請上市，可僅提供藥學及非臨床安全性研究資料，免報藥效學研究及臨床試驗資料。2018 年11 月，國務院發布的《2018 年深入實施國家知識產權戰略加快建設知識產權強國推進計劃》中第21條：“加強古代經典名方類中藥制劑知識產權保護”。連續出臺的一系列關于古代經典名方的政策法規，點燃了企業開發經典名方制劑的熱情，為中藥企業發展帶來了新的生命力[1]。

2019 年3 月22 日，國家藥監局綜合司公開征求古代經典名方中藥復方制劑及其物質基準申報資料要求（征求意見稿）意見，對古代經典名方中藥復方制劑及其物質基準在申報中涉及的項目進行了詳細要求，并新增了“申報材料資料說明”。由于古代醫籍中對方劑細節記載的缺乏，在開展古代經典名方的研究中會遇到各種細小而又沒有明確答案的問題，“粗末”就是其中之一。據統計，《太平惠民和劑局方》中有77方以粗末形式入藥，《圣濟總錄》中有86 方，《蘭室秘藏》中有26 方，《丹溪心法》中有13 方，《普濟方》中提及粗末的地方更是多達481處。在《古代經典名方目錄（第一批）》的100 首方劑中，共涉及四種劑型，分別是湯劑、散劑、煮散和膏劑，其中煮散是通過將中藥材加工成粗末進行煎煮，去滓或帶滓服用的劑型[2-3]。煮散應用歷史悠久，從先秦時期《黃帝內經》，到東漢時期張仲景的應用，再至宋的盛行，金元、明、清等朝代的沿用，煮散這一劑型已經經歷了兩千多年的傳承，直至現代還有很多醫家喜歡用煮散劑[2,4]。

煮散劑之所以能沿用至今，與其自身的優勢密不可分。首先，中藥加工成粗末后有利于藥材中有效成分的浸出和煎出，節省時間，適合急癥患者；其次，由于藥材制成粗末后，其與溶劑接觸的表面積增加，從而增加有效成分的溶出率，節省藥材；再次，能節省患者就醫成本，適合慢性病患者；最后，煮散劑便于患者攜帶，占體積更小[5-6]。顧志遠等[7]的研究顯示，將番瀉葉粉碎后進行沸水沖泡的浸出率顯著高于生藥沖泡和煎煮的浸出率。戰克勤等[8]報道了芡實經粉碎和搗碎后的煎出率比完整品高，總煎出物是完整品的3.5倍。劉生友[9]的試驗結果表明，粉碎和搗碎后的龜板和龜甲的煎出率均明顯高于飲片。孫鳳榮[10]對四逆湯飲片和顆粒入藥進行了比較研究，結果表明四逆湯顆粒入藥具有比飲片入藥更高的利用率。孫莉華等[11]研究認為，中藥經搗碎后再進行煎煮既能提高水煎出物的量，又可提升揮發油的煎出率。馮敬群等[12]研究顯示，草蔻等5 種中藥經搗碎后進行煎煮明顯提高了揮發油的含量。

此外，在第一批《古代經典名方目錄》中提到“?咀”“咀”“末”“粗末”等詞匯的有23 首，占第一批方劑總數的23%。因此，明確粗末的具體粒徑范圍，對古代經典名方的復制和研究都具有十分重要的意義。

早在東漢時期，張仲景在《傷寒雜病論》中就有方劑“末”的記載，例如：防已黃芪湯方、薏苡附子敗醬散方、五苓散方、下瘀血湯方和小半夏湯方等31 首方劑采用了“剉如麻豆大”“杵為末”“搗為末”“末之”“為末”和“搗篩”。東晉葛洪對“末”已有較多記載和應用，并給予解釋。《肘后備急方》中記載：“凡云末之，是搗篩如法”。并有“搗為末”“碾為末”“搗羅為末”“杵為末”“研細為末”“熬為末”“搗篩為末”，以及“細末”“搗羅為細末”的應用，雖沒有提及粗末，但已區分開了“末”與“細末”。到了南朝時期才有了對“粗末”的記載，陶弘景在《本草經集注》中對水銀的介紹時寫道：“出于丹砂者，是今燒粗末朱砂所得”。這也是目前可查到的最早的記載粗末的醫書。唐代孫思邈在《備急千金要方》中也有對“末”的解釋：“凡云末之者，謂搗篩如法也。”除此之外，在入山草辟眾蛇方中寫道“雄黃、干姜、麝香（各等分）上三味，搗為粗末”，這才有了制備粗末的記載。

在中國現存最早的醫書《五十二病方》中有“令大如答”的描述，古語“答”即是小豆的意思。陶弘景在《本草經集注》中寫道：“舊方皆云?咀者，謂秤畢搗之如大豆者，又使吹去細末，此于事殊不允；藥有易碎、難碎，多末、少末，秤兩則不復均，今皆細切之。”認為舊方中的“?咀”就是用臼杵搗碎成大豆大小，現在都應再切細一些。《新修本草》中有“搗如米粒”“細切如粟”的描述。《外臺秘要》中有“切如博棋子”“切如豆粒大”“切如麻豆”“切如豆”“切如小豆”的記載。《太平圣惠方》中有“銼如豆大”“切如豆大”的描述。《圣濟總錄》中寫道：“古方、湯法?咀，謂銼如麻豆，散法冶羅，謂冶擇搗羅，蓋卒病賊邪，須湯以蕩滌，久病痼疾，須散以漸漬，近世一切為散，遂忘湯法，今以銼切?咀，或粗搗篩之類為湯，搗羅極細者為散，又如丹、丸、膏煎之名”。意思為古方煎煮湯劑都是用“?咀”法，也就是銼如麻豆大，而現在新興的方法是用“粗搗篩”，而“搗羅極細”則用于散劑或丹、丸、膏，可以推測“粗搗篩之”就是制備粗末的方式。由此可見，古代醫學家在煎制藥時，凡是需要粉碎的，除散、丹、丸、膏外基本都以“麻豆”“豆”“大豆”和“小豆”為標準。麻豆又稱豌豆、青豆、荷蘭豆等，豆粒大小不均，直徑一般在5 ～10 mm[13-14]；大豆直徑一般在5 mm 左右，稍大的可達7 mm左右；一般小豆長5 ～8 mm，直徑為3 ～5 mm。

那么，在現代計量單位中，粗末應該以多少為標準呢？中醫研究院中藥研究所（2005 年更名為中國中醫科學院中藥研究所）于1961年在《中醫雜志》發表的題為《中藥湯劑粗末煎藥的初步介紹》[15]的文章中認為“將飲片碎為粗末，打碎的程度以小綠豆粒大小為合宜”，同時介紹“不易成末的藥物如熟地、天冬之類可用刀切碎，絲瓜絡、大腹皮、竹茹之類可用剪刀剪碎；花蕊石、紫石英、牡蠣之類可用銅臼打碎”。許昌遠[16]認為，粗末就是綠豆粒大小的顆粒，以粗末形式應用的湯劑稱之為煮散。趙合群[17]也有相同的觀點，即粗末為綠豆粒大小的顆粒，以粗末為原料應用的湯劑為煮散。一般綠豆粒的直徑在3 mm 左右，稍小的可能不足2 mm，稍大的可至4 mm以上。因此，按一般綠豆粒大小為標準，粗末粒徑應在2 ～4 mm 之間。由南京中醫學院主編于1988 年出版的《中藥名詞術語解釋》[18]中解釋煮散時寫道：“將藥物碾成粗末（大小以2 mm 及4 mm 粒度最佳）進行煎煮的方法稱之煮散”。認為用于煎煮的粗末大小以2 mm 及4 mm 粒度最佳。段維和在發明專利“藤木類中藥材粗末的制備方法”[19]中描述粗末為：“直徑（或長徑）基本在1 ～4 mm 左右的粒、片等形狀”。蒙光榮等[20]在《中藥湯劑粗末煎藥的實驗研究》中將粗末分為粗號、中號和細號，粒度依次為4 mm、2 mm 和1 mm。文章通過對瀉心湯、四逆湯、四物湯、芩芍湯、鈐胃湯和歸脾湯的研究，證明了與飲片相比用粗末煎湯可提高總蒽醌、總糖及總生物堿等總煎出物量，但粗末粒度在1 ～4 mm 間相差不大，故認為“粉碎成火麻仁或綠豆大（約2 ～4 mm）為宜”。蒙光榮等[21]通過實驗證明，用黃芩和防己的粗末（2 ～4 mm）煎制湯劑，主成分煎出量均較飲片煎制有提高。治濕疹湯中黃芩改用粗末煎藥可節約1/3 的用藥，防己以粗末用藥可節約藥材1.22 倍。李德敏等[22]用處方量50%的2 mm 甘草粗末與全量飲片對比研究，結果發現半量粗末比全量飲片的煎煮效率高。劉中煜[23]通過對甘草飲片與粗末（1.5 mm ～2 mm）煎出有效成分的比較研究，證明粗末比飲片煎出成分要多，粗末5.01 g 便可以煎出相當于10 g 飲片所煎出的甘草酸量。因此，建議將甘草飲片碾成1.5 mm ～2 mm粗末狀入煎。張玉芳等[3]在《煮散常用量標準化研究》中認為，粗末是煮散的原料，顆粒直徑為2.8 mm ～9 mm。雖認同煮散的原料是粗末，但定義粗末粒徑的范圍過大，5 ～9 mm的粒徑明顯大于一般綠豆的大小，也與其他的研究報道不符。

此外，另有一些報道雖然沒有直接提及“粗末”，但對中藥粉碎的最佳粒度進行了研究。王曉晨[24]對甘草的水煎工藝進行了研究，結果顯示甘草的飲片粒徑對甘草酸的浸出率影響最顯著，甘草的粉碎粒徑在2.5 mm 左右時，甘草酸的浸出率達到最大值。黃昆[25]對黃芩煎煮工藝及最佳粉碎粒度的研究顯示，黃芩的粒徑是影響浸出率的最重要因素，黃芩的粉碎粒徑在1.5 ～2.5 mm 時，黃芩苷的浸出率最高。丁青龍等[26]采用正交試驗，以檢出率和小檗堿含量為指標比較研究粒度為5 目、20 目、30 目的黃柏顆粒，結果顯示5 目的黃柏顆粒煎出率和煎液中的小檗堿含量最高。程鴻齊等[27]采用正交試驗，比較粒度為5 目、20 目、30 目的黃芪顆粒煎出率及煎液中的黃芪總甙含量，結果顯示5 目的黃芪顆粒煎出率和煎液中的黃芪總甙含量最高。董霄漢等[28]研究認為，煮散粒徑的大小應根據藥材的質地、成分和致密度的不同,提出不同的標準：花葉、草類等組織疏薄，溶媒容易浸入的藥材粒徑在4 mm左右為最佳；桂枝、桑枝等植物莖類和蜈蚣、烏梢蛇、全蝎等動物類藥材粉碎粒徑應為2 ～4 mm；種子、果實、根莖、木質、藤類等組織致密、堅硬的藥材粒徑在1 ～2 mm 較好；山藥、天花粉、薏苡仁等淀粉含量較多的藥材及黃柏、白及等粘液汁較多的藥材最佳粒徑為2 mm 或更大一些。任大偉等[29]通過對丁香、大茴、陳皮、薄荷和蒼術五種藥材的飲片和六個粒度等級的顆粒進行煎煮后測得0.9 mm、2 mm、4 mm 三個粒度的揮發油類物質煎出效果較好,其煎液中揮發油含量大于傳統飲片及粒度在6 mm 以上和0.28 mm 以下的顆粒藥材煎液中的含量。劉根凡等[30]對黃芩飲片的最佳粒徑進行實驗，結果顯示粒徑范圍在2 ～3 mm 時黃芩苷的溶出量最大，并顯著大于粒徑在1 mm 以下和4 mm 以上的黃芩飲片。可見粒徑過大或過小都不利于中藥飲片中有效成分的煎出。郭玉勤等[31]對煮散中藥材飲片粉碎后的最佳粒徑進行了總結，認為花葉和草類等組織疏松的藥材粒徑在4 mm 左右比較適宜；植物莖、動物和蟲類等藥材最佳粒徑應為2 ～4 mm；種子、果實、根莖和藤類等組織致密的堅硬藥材適宜粒徑應在1 ～2 mm 左右；山藥、天花粉、薏苡仁、白芨、黃柏等淀粉較多或粘液汁多的藥材最佳粒徑應為2 mm或更大些。黃昆等[32]通過對中藥粉碎的應用研究認為，提高中藥粉碎度雖然具有提高藥效等優點，但不宜粉碎過細，否則，將會導致新的問題產生，如粉碎過細會加強吸附作用，從而限制有效成分擴散速度；雖然有效成分溶出增加，但也會同時增加其他成分的溶出，有可能發生新的不良反應。方士年等[33]認為，對中藥材進行適度粉碎后使用有助于提高療效、節省藥材，但粉碎過細會使雜質浸出增多，粘性增大，煎煮時容易發生糊化。

可見，2 ～4 mm 的粒徑范圍符合大多數研究者對“粗末”的定義，現代研究結果也證實了這一粒徑范圍中藥的優勢。因此，可將2 ～4 mm 的粒徑范圍作為古代經典名方中“粗末”的標準。

值得注意的是，“粗末”不能與“粗粉”混淆。2015年版《中華人民共和國藥典》中對“粗粉”的解釋為：“能全部通過二號篩，但混有能通過四號篩不超過40%的粉末。”二號篩的孔徑為0.85 mm，所以粗粉的粒徑要小于0.85 mm 才能確保通過二號篩。因此，粗粉的大小要遠小于粗末，不能按《中華人民共和國藥典》粗粉的標準定義粗末。王東發[34]在《建議采用粉末劑和粗末浸泡劑》中也對粉末劑和粗末劑進行了區分，粉末劑是藥物經研磨、過篩后的細粉末，而用于煮散的粗末劑雖然粉碎程度大但沒有成為粉末狀。

在經典名方研究過程中，常遇到方劑中含有糖分高、粘性大、纖維多等不易粉碎的藥材，用常規方法難以粉碎成粗末。對于這些藥材的粉碎，研究者提出了不同的解決方法。劉春紅等[35]對肉蓯蓉、枸杞、地黃、山萸肉、桂圓肉等水分多、粘性大的藥材進行60℃～80℃烘干處理后再粉碎；對天冬、麥冬、人參、牛膝等糖分高的藥材先暴曬或烘干，然后經冷凍處理再進行粉碎。趙爭勝[36]將粘性藥材置于60℃烘箱干燥，冷卻后密封放于-10℃冰柜冷凍，然后迅速冷卻粉碎。韋如璋[37]總結了藥房老師傅的經驗，建議熟地黃、玉竹、黃精等發粘的藥材可先在石碾上碾壓，然后與其他藥物一起壓成餅，低溫烘干或曬干后碾壓成粉；麻仁、杏仁、柏子仁等油性藥材可先碾壓成泥，然后與其他油性小或無油性藥材粉末混合繼續碾壓后過篩。袁林[38]也認為，對于粘性、油性和膠類等不宜粉碎的藥材應先放置冰柜中凍透，然后取出立即粉碎。張琪等[39]對黃柏、甘草、葛根、大青葉等纖維多而不宜粉碎的藥材先切割成段或片，然后進行粉碎，粉碎過程中適時停機將纖維組織與粉末顆粒混合，避免損失有效成分；對枸杞子、黃精、熟地黃、龍眼肉等糖量高、粘性大的藥材先用液氮使其迅速冷凍，然后與干冰一起快速粉碎。本研究認為，在經典名方研究過程中，粉碎處理應盡量遵從古代方法，不應為圖方便使用過多現代儀器和技術，如烘箱烘干處理，可能會造成熱敏感成分及揮發性物質的損失；如需干燥，盡量采用曬干、陰干等古代醫家采用的方法。當然，為了提高工作效率，在不損失中藥有效成分的前提下亦可適當運用現代儀器和技術，如冷凍粉碎等。

綜上所述，本研究認為中國古代經典名方中的“粗末”應以2 ～4 mm 的粒徑范圍為最佳,可將2 ～4 mm 的粒徑范圍作為古代經典名方中“粗末”的標準。5 目標準篩孔徑為4 mm，10 目標準篩孔徑為2 mm，因此，本研究建議在復制古代經典名方時，粗末當以過5目篩而不過10 目篩為標準。粉碎處理應當盡量遵從經典名方的制備原則，即以古籍中記載的制備方法為依據制備。