諾如病毒GⅡ型流行病學研究進展

于曉楠，王 斌

諾如病毒（NoV），又稱諾瓦克病毒，屬杯狀病毒科諾如病毒屬，是非細菌性急性胃腸炎的主要病原之一，被WHO定為B類病原，主要導致食源或水源性急性腹瀉[1-2]。在全球范圍內，約73%~95%的急性胃腸炎疫情暴發與諾如病毒有關[3]。該病毒可以通過人-人密切傳播、經水傳播、食源性傳播、還可以通過氣溶膠傳播[3-4]。感染人類的諾如病毒最常見有兩個基因組：GⅠ、GⅡ，包括多種基因型[5]。監測數據顯示，全球75%~100%的諾如病毒病例都是有GⅡ型（主要是GⅡ.4型）引起[6]，諾如病毒GⅡ型感染聚集性暴發事件已成為公共衛生領域的熱點問題。本文對諾如病毒GⅡ型病原學、流行概況及流行病學特征等方面研究進行綜述。

1 病原學

Nov是一種單正鏈RNA病毒，基因組全長7.7kb，包含3個開放閱讀框（ORFs）[7]。ORF1編碼6種非結構蛋白，ORF2和ORF3分別編碼主要（VP1）和次要（VP2）衣殼蛋白[8]。NoV具有豐富的遺傳多樣性，根據主要衣殼蛋白VP1序列的同源性，可分為7個基因群（GⅠ、GⅡ、GⅢ、GⅣ、GⅤ、GⅥ以及GⅦ），其中GⅠ、GⅡ和GⅣ是目前已知可以感染人的基因群[9-10]。不同基因群病毒再根據聚合酶和衣殼蛋白的序列再分為基因型，如GⅠ基因組包括9種基因亞型，GⅡ基因組包括22種基因亞型[9]。全球調查發現，諾如病毒最常見的基因型為GⅡ型，占90%以上，在GⅡ基因型中，GⅡ.4基因型為優勢流行株[11]。在世界范圍內諾如病毒感染暴發事件中GⅡ.4基因型一直占主導地位。諾如病毒變異較快，每2~3天就會出現新的變異株并大規模取代之前的毒株開始流行。1990—2013年，共有7個不同的GⅡ.4型變異株與全球范圍內的急性胃腸炎暴發相關[12]。諾如病毒對外界環境的抵抗能力強，可以在0~60℃的環境中存活，該病毒的耐酸能力也較強，通過糞-口途徑進入人體，不會被胃酸所殺滅。人群對諾如病毒普遍易感，感染劑量低，人體實驗中50%志愿者感染的劑量為18個病毒顆粒[13]。人感染諾如病毒后產生的免疫時間有限，且不同基因型病毒無交叉免疫。

2 流行病學特征

2.1 諾如病毒GⅡ型流行和分布特征

諾如病毒因其具有感染劑量低、高異質性和變種頻繁等特征而使得感染傳播速度之快，對于外界環境的耐受性較強，感染多發生于全年中較冷的月份[14-15]。研究表明，我國北方的高發期為每年的10月—次年1月，南方為8-11月[16]。在自然狀態下，諾如病毒在人群間存在循環現象。有文獻報道，喀麥隆南部的一個社區的感染病例中，鑒定出了GⅡ.1、GⅡ.4和GⅡ.17型，每種基因型在2~3個月內循環，并在2~3個月的復發期后再次出現[17]。大齡兒童和成年人是諾如病毒GⅡ.17變異株的高感染人群[18]，其中5歲以下、5~65歲，>65歲這三個年齡組的GⅡ.17型諾如病毒株感染病例占所有諾如病毒感染病例的比例分別為15.6%、47.7%和36.7%。有研究報道，GⅡ.17型比GⅡ.4型更容易感染老年人[19]，這可能與老年人群中缺乏特異的抗體免疫力有關。

2.2 諾如病毒GⅡ型傳播特點

不同基因的諾如病毒的傳播途徑存在一定差異，其中通過人與人之間傳播導致GⅡ.4型諾如病毒的暴發顯著高于食源性途徑，GⅡ.3、GⅡ.6和GⅡ.12型諾如病毒暴發則主要由食源性傳播引起[20]。通過對廣東省諾如病毒感染暴發疫情基因型進行分析顯示：GⅡ.2型主要涉及小學、幼托機構和中學，以接觸傳播為主；GⅡ.17型主要涉及中學和其它社會單位，以食源性傳播為主；GⅡ.4型主要涉及大學，食源性傳播和接觸傳播比例比較高[21]。國外文獻報道，GⅡ.4型更多的與人與人之間的傳播密切相關[22]。在封閉環境中GⅡ.4型較其它性別病毒存活時間更長，且嘔吐頻率更高，排毒時間更長。有研究顯示GⅡ.4型感染所致的胃腸炎疾病更嚴重，更容易當值較重和死亡病例[23]。GⅡ.4型病毒每2~4年變異重組，因此人群沒有持續的免疫力。

2.3 諾如病毒GⅡ暴發流行概況

自1995—1996年諾如病毒首次出現世界性大流行以來，GⅡ群中的第4基因型GⅡ.4一直在世界范圍流行中占據主導地位，而且每隔兩、三年就會產生新變異株[24]，至今已經至少造成四次全球大流行。1995—1996年，US95/96株出現導致世界范圍內的NoV暴發，美國55%的腹瀉疫情和荷蘭85%以上的腹瀉均由其引起[25]。2000—2004年，US95/96株被2株新的GⅡ.4變異株代替，在美國Farmington Hills株制造了82%的NoV病例[26-27]，同時在歐洲GⅡ.b導致了NoV胃腸炎在冬天、春天和夏季的暴發[28]，并且2002—2003年冬天的NoV暴發是美國和歐洲有史以來最高的感染記錄。2004年，Hunter變異株在澳大利亞、歐洲和亞洲出現并例行[29]，其中Sakai株是東南亞地區的主要流行基因型，在美國和荷蘭也有發現。近年來發現GⅡ.4-2006b正在被新的突變株GⅡ.4-2009與GⅡ.4-2012所代替[30]。意大利有研究報道在博爾扎諾自治區開展為期2年的腹瀉病原學檢測，結果為諾如病毒陽性702例，感染暴發9例，導致暴發的主要病原為GⅡ.4型[31]。2012—2014年泰國急性胃腸炎患者諾如病毒感染率從0.09%上升到44.7%，病原主要以GⅡ基因型為主，其中GⅡ.4為最主要的基因亞型，占63.4%[32]。

近年來，國內許多地區發生諾如病毒GⅡ感染引起的胃腸炎暴發疫情。我國廣東省2012年8月首次檢出諾如病毒GⅡ/ Sydney 變異株，隨后檢出率逐年升高，11月帶到頂峰，病呈現出社區流行，1年后流行強度降低[33]。廣東省2008—2015年共報告96起諾如病毒感染暴發疫情，病原學顯示，GⅡ基因型陽性73起，分別為GⅡ.4/Sydney2012、GⅡ.17與GⅡ.3等基因型[34]。上海市徐匯區2013—2015年共發生疑似或確診諾如病毒感染聚集性疫情33起，其中GⅡ型引起20起[35]。河北省2015-2016年間共發生8起諾如病毒暴發疫情，病原分型包括GⅡ.3型、GⅡ.2型、GⅡ.4型、GⅡ.13型和GⅡ.17型[36]。

有研究報道，GⅡ.3型是兒童病毒性腹瀉散發病例的常見病原，主要引起嬰幼兒病毒性腹瀉[37]。根據中國諾如病毒暴發數據顯示，2015年7月至2016年3月，GⅡ.3型諾如病毒的暴發數量呈現上升的趨勢，其占比達到46%。而在其他地區，GⅡ.3型諾如病毒暴發數量可能更高。有研究報道[38]，俄羅斯西伯利亞地區2003—2012年期間10198份急性胃腸炎住院的幼兒糞便樣本病原學監測發現，GⅡ.3型（51%）和GⅡ.4型（44%）占比最多，GⅡ.3型感染兒童中位年齡（6.2月）比GⅡ.4型小（9.1個月）。

2014—2015年之交的冬季，出現了一種新型的諾如病毒變異株GⅡ.17_Kawasaki_2014[39]。它在日本和中國等亞洲國家引起了一些列急性胃腸炎暴發。以此為首的GⅡ.17型病毒在亞洲逐漸取代了先前占優勢的GⅡ.4_Syndeny_2012打破GⅡ.4 20余年來對于流行株的壟斷[40]。2012—2013年冬季，日本地區報告的諾如病毒急性胃腸炎僅有3例是有GⅡ.17導致，而2014年9月—2015年3月，這一數值達到了100例，占總數的4.7%，呈上升態勢[41]。從2015年開始，GⅡ.17型在世界范圍內呈現擴散的態勢。一些歐洲國家如德國、法國、意大利，以及美洲國家如美國、巴西也有類似的報道[42-47]。國內相關研究發現，江蘇、湖南、浙江、福建、安徽、河南及內蒙等地區均有GⅡ.17型的報道[48-50]。江蘇省報告的23例諾如病毒急性胃腸炎暴發，其中16例是由GⅡ.17型變異株導致。北京疾控中心對轄區22起暴發疫情樣本開展檢測，其中20起是由GⅡ.17型病毒導致的。在前往海南三亞的旅行團[51]、遼寧盤錦的學校以及臺灣[52]等地均出現了GⅡ.17型暴發流行的報道。

諾如病毒是全球急性胃腸炎的重要病原，嚴重危害著公共衛生安全。由于諾如病毒變異較快，建立廣泛的監測網絡對于流行的諾如病毒分子分型，對于疫苗研究、預防控制疾病大規模的暴發流行具有重大意義。相信未來對著GⅡ型流行機制、變異規律等該研究的深入，對于維護公眾健康和守護公共衛生安全帶來積極的推動作用。