甘精胰島素300U/mL的藥代學和藥效學特征

谷偉軍

中國人民解放軍總醫院內分泌科，北京 100853

1 前言

2014年世界衛生組織統計，全世界約8.5%的人口患有糖尿病，即有4.22億糖尿病患者，以及產生1760億美元的直接醫療費用。不過各國糖尿病的情況有所差異，比如美國，擁有2130萬已確診的糖尿病患者和780萬尚未診斷的糖尿病患者。在過去30年，美國糖尿病患病率增加了4倍。1997年，約42.1%、26%、9.1%的糖尿病患者分別“僅服用口服降糖藥”、“僅用胰島素”與“胰島素和口服降糖藥聯用”。2011年，統計數據顯示更多的患者服用口服降糖藥(50.3%)、口服降糖藥+胰島素(13%)，僅用胰島素的人群比例減少(17.8%)。

基礎胰島素(例如長效胰島素)和餐時胰島素(例如速效胰島素)聯用是模擬生理性胰島素分泌模式的一種治療方法。部分2型糖尿病患者在確診后即有必要啟使胰島素治療，最常用的基礎胰島素就是Gla-100(濃度為100U/mL)。

胰島素根據起效時間、達峰時間和作用維持時間的差異，分為五大類：速效、短效、中效、長效、超長效胰島素(見表1)。基礎胰島素降低糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)和空腹血糖的療效基本是相似的，但低血糖風險卻存在差異。Gla-100藥代動力學持續時間長達24h，且無胰島素濃度峰值，低血糖事件少，尤其夜間低血糖發生較少，優于中性魚精蛋白胰島素。盡管地特胰島素的維持期超過24h(但依據個體不同會有變異性)，但與中性魚精蛋白胰島素相比較，其與Gla-100具有相同的降糖療效和安全終點。近期，濃縮型胰島素、超長效胰島素已在臨床上使用。作為基礎胰島素，這些制劑可以提供更精確和可預測的藥物代謝動力學特征，可減少變異性并改善安全性結局(如低血糖，夜間低血糖)。濃縮型胰島素可改善普通型胰島素注射體積過大、擴散慢、吸收慢等問題。Gla-300的濃度是300U/mL(是Gla-100的3倍)，皮下胰島素儲存池更小，有利于胰島素吸收和更好地預測藥效作用。

Gla-300已在北美、歐洲、亞洲被批準用于臨床。Gla-300在2015年2月25日被美國食品與藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準上市，這主要基于EDITION計劃。該項計劃是開放標簽、隨機、平行、26周的一系列研究，其中兩個研究額外延長了6個月，評估了Gla-300和Gla-100在1型和2型糖尿病中的療效、安全性。表2匯總了EDITION計劃的設計。本文將回顧與評估Gla-300的藥物代謝動力學和藥物效應動力學，以及其在臨床糖尿病患者中的應用情況，目前進行中的研究(見表3)。

2 化學和藥理學

不同類型胰島素在皮下的溶解、解離、擴散速度不同，導致起效時間、達峰時間、維持時間也有所不同。甘精胰島素通過基因工程原理重組胰島素氨基酸序列。甘精胰島素A鏈的第21位的天冬氨酸被甘氨酸取代。除此之外，Gla-300的B鏈C端增加了2個精氨酸殘基，這些殘基在體內會被剪切成2種代謝產物。第一種代謝產物是21-甘氨酸人胰島素，另外一種是21-甘氨酸(但缺乏30位蘇氨酸)人胰島素。胰島素皮下注射后在皮下形成儲存池，偏酸性的胰島素在人體生理偏堿性的環境中會在儲存池中形成沉淀，并緩慢再溶解、釋放，最終和外周細胞胞膜上的胰島素受體結合。基于藥物代謝動力學特征，Gla-300被歸類于超長效基礎胰島素。

表1 臨床應用的胰島素制劑及其藥物代謝動力學特征

表2 EDITION系列研究

表3 目前Gla-300的在研項目

3 藥物代謝動力學

3.1 吸收和分布Gla-300可在四個皮下區域注射：腹部、大腿、臀部、上臂后部。研究顯示Gla-300吸收比Gla-100更慢。2個單中心、隨機、雙盲交叉設計研究比較了歐洲和日本1型糖尿病患者的藥代學終點特征。歐洲這項研究采用了正常葡萄糖鉗夾技術比較了Gla-300 0.4IU/kg、0.6IU/kg、0.9IU/kg與Gla-100 0.4IU/kg單次注射后的胰島素達峰時間(中位數)，結果顯示，Gla-300不同劑量達峰時間(中位數)分別為是12h(8～14h)、12h(12～18h)、16h(12～20h)；Gla-100的達峰時間(中位數)為12h(8～12h)；日本這項研究同樣采用正常葡萄糖鉗夾試驗比較了Gla-300(0.4IU/kg、0.6IU/kg)與Gla-100(0.4IU/kg)單次注射后胰島素達峰時間，結果發現，Gla-300不同劑量的達峰時間(中位數)分別為16h(12～16h)、14h(8～16h)；Gla-100的達峰時間(中位數)為8h(2～12h)。此外，Gla-300達到50%峰值的時間中位數也長于Gla-100，歐洲人群達到50%峰值的時間中位數要比日本人群更快一些。上述Gla-300和Gla-100劑量在歐洲人群達到50%峰值的時間分別為15h(12～19h)、17h(14～20h)、19h(17～19h)、13h(12～15h)；日本人群達到50%峰值的時間分別為17h(13～19h)、18h(16～18h)、14h(12～15h)。

一些研究證實，多次給藥達到穩態后，上述結果依然成立。一項1型糖尿病患者的單中心、雙盲、交叉設計研究評估了多天注射Gla-300 0.4IU/(kg·d)、Gla-100 0.4IU/(kg·d)(每天一次)，8次注射后“達到50%胰島素時間曲線下的時間中位數”(簡稱：時間中位數)。結果顯示，Gla-300的時間中位數比Gla-100更長，以24h為界點，G l a-300的時間中位數為10.4(10～11)h；以36h為界點，時間中位數為14(12～15)h；而Gla-100的上述兩值分別為9.6(9～10)h、10.9(10～12)h。提示Gla-300比Gla-100的胰島素曲線分布的更均勻。

盡管隨著劑量增大、Gla-300胰島素血藥濃度會增加，但是Gla-300單次注射的胰島素峰值低于Gla-100(與劑量、種族無關)。歐洲單次注射的研究中也發現，Gla-300所有劑量水平(0.9IU/kg例外)都低于Gla-100血糖曲線下面積(延伸至36h)。

Gla-300的日間變異度較低。在一項交叉設計研究中，研究者使用兩種類型胰島素(一種為單獨的Gla-300，另一種為Gla-300+胰島素穩定劑)治療50例平均年齡在42歲，平均BMI為25.8 kg/m2的1型糖尿病患者。結果發現，日間胰島素時間曲線下面積約有17%的變異度，胰島素峰值濃度約有33%變異度。此外，達50%胰島素時間曲線下面積的時間中位數在兩種劑型中非常相似，分別為10.8h和10.7h。

3.2 代謝和排泄Gla-300在肝臟降解，通過腎臟排泄。甘精胰島素會被代謝成21a-甘氨酸-人胰島素(簡稱M1)和21-甘氨酸-30b-蘇氨酸胰島素(簡稱M2)，其中M1是最主要的代謝產物。M1和M2均有較弱地與胰島素樣生長因子受體(IGF-1R)結合的能力。既往交叉研究顯示，Gla-300和Gla-100的代謝沒有差異，M1均是血液中的主要代謝產物。在一項1型糖尿病研究中，Gla-300組到達M1穩定的時間比Gla-100要長一些(4dvs2d)，Gla-300代謝終產物的半衰期也比Gla-100要長一些[(19±6.4)hvs(13.5±6.9)h]。此外，Gla-300的代謝物M1在36h仍可檢測到，而Gla-100的代謝物M1則僅可在32h前檢測到。

4 特殊人群

年齡、種族、性別對Gla-300吸收、分布、代謝、排泄的影響尚不清楚，也沒有Gla-300在2型糖尿病、肥胖患者中藥物代謝動力學數據。考慮到老年人、肥胖患者有潛在低血糖風險，因此，用于這兩類人群要格外慎重。雖然藥物說明書提示用于上述兩類人群時，兩類藥物在療效、安全性上沒有顯著差異，但是新的證據證實，與Gla-100相比，Gla-300用于≥65歲的老年人時低血糖事件發生的更少，HbA1c更易達標。在肥胖人群，盡管BMI差別較大，Gla-300的安全性和療效終點均相似。

肝、腎功能損傷對Gla-300的藥物代謝動力學是否有影響尚不清楚，患有肝腎損傷的患者需要更頻繁地監測血糖，以確定是否需要調整劑量。目前尚無研究評估Gla-300在妊娠期、哺乳期婦女、兒童中的安全性。內源性胰島素可在人乳汁中檢測到，因此，哺乳期糖尿病患者使用Gla-300還需慎重，使用時可能需要調整劑量。

5 藥物相互作用

除所有與胰島素均有相互作用的藥物外，如可能會增加低血糖風險的藥物(如糖尿病藥、普蘭林肽、磺胺類抗生素)，會引起高血糖，減弱胰島素降糖效應的藥物(如非典型抗精神病藥、糖皮質激素、蛋白酶抑制劑)；可能會增強或減弱胰島素作用的藥物(如酒精、β受體阻斷劑、可樂定、鋰鹽)；以及某些可能會掩蓋低血糖癥狀的藥物(如β受體阻斷劑、可樂定、胍乙啶、利血平)，幾乎沒有Gla-300與其它藥物相互作用的報道。以上列舉的藥物并不都包含在內，我們在使用Gla-300前還需仔細閱讀藥品說明書。

6 藥物代謝動力學

與Gla-100相比，Gla-300具有更長的藥物維持時間，原因是Gla-300是濃縮制劑，注射體積更小，溶解速度(從沉淀變成游離單體)更慢，經過8天的連續用藥(0.4IU/kg)，Gla-300可維持嚴格血糖穩定(＜5.8mmol/L)時間長達30h；而Gla-100只能維持25h。盡管Gla-300維持時間更長，但是達到穩定濃度后發現，Gla-300的降糖能力比Gla-100要弱27%(按體重計算，相同的給藥劑量)，目前尚無具體解釋。所以，相同劑量下，Gla-300的血藥濃度低于Gla-100，需要更大的胰島素劑量。

1型糖尿病患者的正常葡萄糖鉗夾試驗證實，Gla-300具有比Gla-100更穩定的藥物活性和更加平穩的24h血藥濃度分布，24h內葡萄糖輸注量更加穩定，波動極少。這些特征提示該胰島素具有更穩定的降糖療效。

59例1型糖尿病患者動態監測血糖，研究發現，Gla-300和Gla-100之間的血糖穩態時間(維持在4.4～7.8mmol/L)沒有差異。另外一項在1型糖尿病患者中采用正常葡萄糖鉗夾試驗研究發現，Gla-300的日內血糖變異度更低，Gla-300的峰-谷比也低于Gla-100(1.7vs2.3)。結果提示Gla-300具有更小的血糖變異度，有可能減少高血糖和低血糖的發生。但由于個體差異，起始及劑量調整期仍需密切監測血糖。

7 安全性和耐受性

EDITION系列研究之一——EDITION 1、2、3(均是在2型糖尿病患者中進行，為期6個月)比較Gla-300和Gla-100的安全性和有效性。Gla-300的耐受性良好，兩組不良反應事件(不包括低血糖)相似。此外，EDITION 1和2的延長期試驗(延長至12個月)提示，Gla-300的耐受性依然良好。通過EDITION的匯總分析發現，Gla-300的增重(0.51kg)低于Gla-100(0.79kg)，但無統計學意義。目前尚無證實Gla-300心血管安全性的臨床研究。

低血糖是糖尿病管理中的重要安全問題，也是調整胰島素劑量到最佳的主要障礙。EDITION計劃將低血糖分為任何低血糖(確認或非確認的，有癥狀的或無癥狀的)、癥狀性低血糖(≤3.9mmol/L且有癥狀)、無癥狀性低血糖(≤3.9mmol/L且無癥狀)、嚴重低血糖(需要給予碳水化合物、胰高糖素或其他治療)四種類型。研究發現使用預混胰島素的1型糖尿病患者發生嚴重低血糖的比例最高，使用基礎胰島素或口服藥的2型糖尿病患者發生嚴重低血糖的比例最低。EDITION薈萃分析發現，Gla-300的累積低血糖事件數量(全天)低于Gla-100。Gla-300的確認或嚴重低血糖事件只有15.22次/(人·年)，而Gla-100則有17.33次/(人·年)，提示Gla-300安全性更佳。在確認的夜間低血糖或嚴重低血糖事件發生率方面，Gla-300只有2.10次/(人·年)，Gla-100則是3.06次/(人·年)，同樣提示Gla-300安全性更佳。

低血糖的絕對風險取決于患者人群。在EDITION JP1研究中，接受Gla-300和Gla-100的患者存在低血糖和嚴重低血糖的比例為52.5%vs66.1%，絕對風險值13.6%。在EDITION JP2研究中，夜間或嚴重低血糖的絕對風險值相似(14.2%)。匯總分析EDITION系列研究(包括延長期的研究)發現，夜間、嚴重、確認低血糖的絕對風險值是5.7%～8.0%。

總之，EDITION研究及匯總分析證明了Gla-300的耐受性和安全性。盡管很多單個研究的基線特征不同，但是設計相似。EDITION 1、2、3研究中在Gla-300與Gla-100組均未發現抗胰島素抗體產生。

EDITION JP1和JP2研究評估了日本1型和2型糖尿病患者的低血糖風險。在兩個研究中，Gla-300比Gla-100具有更少的夜間低血糖，全天任何時段的低血糖發生率也較低，也未發現與注射相關的低血糖或不良事件。這兩個研究中的其他不良事件發生率與其他EDITION系列研究相似。

8 臨床意義

總體而言，Gla-300在藥物代謝動力學方面的改進使其具有可好的預測性、穩定性、持續性。此外，還需開展Gla-300和其他濃縮型胰島素(比如德谷胰島素U-200)的頭對頭研究。

EDITION研究將6個月后HbA1c降幅作為主要研究終點，次要終點值包括空腹血糖變化、HbA1c(＜6.5%，或＜7%)達標率、8點血糖監測變化、從基線到終點(6個月)的胰島素劑量變化。結果發現，Gla-300在主要終點值上(1型糖尿病HbA1c降幅為0.4%，2型糖尿病HbA1c降幅為0.8%)不劣于Gla-100。Gla-300在2型糖尿病中增重0.2kg，與Gla-100相似。

盡管Gla-300與Gla-100在低血糖發生率方面差異較小，但Gla-300在降低任何時段低血糖、夜間低血糖方面還是具有優勢，對于起始基礎胰島素治療同時又擔心低血糖的患者，或尋求更佳血糖控制且低血糖風險較低的患者，提供了可行的新的選擇。但仍有諸多問題尚未闡明，比如Gla-300長期(超過52周)療效和安全性還有待進一步研究；Gla-300對反復發作低血糖或嚴重低血糖的糖尿病患者的影響也還未知 (因為EDITION研究未招募此類患者)。

甘精胰島素預填充筆注射溶液(商品名：Toujeo SoloStar，賽諾菲安萬特公司)是一種用完就棄、預先填充好的胰島素制劑，可用于1型或2型糖尿病患者皮下注射(每日一次，腹部、大腿、上臂)。目前制劑只有預填充筆，每支筆含有450IU的Gla-300，每一個包裝盒內含有三只筆(合計1350IU)，每次注射劑量最大為80IU。

Gla-300與其他藥物的聯合使用效果尚不清楚。Gla-300也不能和其他類型胰島素混合使用，原因是其稀釋液pH較低。當患者使用Gla-300時，起始劑量可以從估算量的1/3～1/2開始，1型糖尿病按0.2～0.4IU/(kg·d)，2型糖尿病按0.2IU/(kg·d)，并根據患者反應和血糖監測進行調整。目前一項研究(從EDITION 1和2選取的亞組人群)評估了靈活給藥(21～27h給藥，時間不固定)與固定給藥(嚴格按每24h給藥)的差別，結果發現，兩者在療效和安全性方面沒有差異。起始給藥或劑量調整后3～4d不應進行調整，因為5d以后血藥濃度才可達到穩態。

9 結論

Gla-300與Gla-100在1型和2型糖尿病中具有相似的降糖療效，但低血糖風險更小。Gla-300改善后的具有可預測性的藥物代謝動力學特征，有助于其更穩定、持久地發揮藥物作用。因此，對于希望改善血糖、又不增加低血糖風險的患者來說Gla-300可能是一種更好的選擇。但仍需開展一些與相關藥物頭對頭的長期對比臨床研究來進一步確證。總之，Gla-300作為基礎胰島素，對1型和2型糖尿病患者是一個新的治療選擇。