肺腸合治法對慢性阻塞性肺疾病急性加重患者炎癥水平的影響

秦鳳霞 倪海濱* 黃小菲 趙 慧 魏鳳琴

（1 南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院，江蘇 南京 210028；2 江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇 南京 210028）

慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of COPD，AECOPD）已成為嚴重威脅公眾健康的常見病，居全球死亡原因的第4位[1]。以巨噬細胞、中性粒細胞、T細胞、B細胞為代表的多種免疫細胞共同介導了AECOPD患者的氣道炎癥[2]。炎性細胞激活、浸潤及釋放炎性因子引起氣道痙攣，進而出現氣喘、低氧血癥等臨床表現。因此控制炎性反應在AECOPD的治療中十分重要。現代醫(yī)學針對AECOPD的氣道炎性反應，主要使用支氣管擴張劑及糖皮質激素等藥物[3]。上述藥物在臨床應用中存在心血管不良反應、加重感染等風險，使用具有一定局限性。

AECOPD在中醫(yī)學中主要對應于“喘證、“肺脹”，臨床中存在虛實辨證、寒熱辨證、臟腑辨證等多種辨證方法。我們在臨床實踐中發(fā)現，以發(fā)熱、氣喘、咯黃痰、大便秘結、舌紅苔黃燥、脈滑數為表現的肺熱腑實證，是AECOPD患者諸多中醫(yī)證型中最為常見的證型，瀉肺通腑、肺腸合治法是該證型的主要治療方法。我科自擬方“瀉肺通腑顆粒”，在治療AECOPD肺熱腑實證的臨床應用中顯示出較好的療效，但其對AECOPD炎性反應的作用尚不明確。本研究擬通過雙中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，觀察瀉肺通腑顆粒對AECOPD肺熱腑實證患者血清炎癥標志物包括血清降鈣素原（serum Procalcitonin，PCT），白細胞介素-6（serum interleukin-6，IL-6），高敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive Protein，hs-CRP）和紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation Rate，ESR）的影響，進一步探討瀉肺通腑顆粒可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究共入組AECOPD肺熱腑實證患者59例，來自2016年1月至2018年12月入住江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院、南京市溧水區(qū)中醫(yī)院急診病房的住院患者。應用隨機數字表法隨機分為治療組及對照組。治療組31例，其中男性19例，女性12例；年齡（63.3±10.0）歲，COPD平均病程為（10.1±5.3）年；對照組28例，其中男性16例，女性12例。年齡（62.8±9.6）歲，COPD平均病程為（11.6±6.1）年。兩組患者的年齡、病程等基線資料無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

1.2 診斷標準：西醫(yī)診斷標準參考慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識（2017年更新版）[4]；中醫(yī)辨證分型標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]制定。肺熱腑實證辨證標準：主癥：咳嗽，咳痰，喘促氣短；次癥：胸滿，腹脹，煩躁，或伴身熱，口渴欲飲，小便黃赤，大便干結；苔脈：舌質紅，苔黃燥；脈數或滑數。中醫(yī)證型診斷標準為以上主癥必備，滿足次癥2項，苔脈符合即可判定。

1.3 納入與排除標準：①符合AECOPD西醫(yī)診斷標準，中醫(yī)辨證分型符合肺熱腑實證辨證標準；②年齡40～80歲；③3個月內未參加其他藥物臨床試驗；④經醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者或家屬均簽署知情同意書。排除標準：合并支氣管擴張，活動性肺結核，哮喘等原發(fā)肺部疾病患者；具有嚴重的肝腎功能不全；有先天性或后天性免疫缺陷患者；惡性腫瘤；精神病；妊娠或哺乳期女性；具有研究者認為的其他不適合納入的情況。

1.4 治療方案：根據當地細菌耐藥情況及其他臨床指標，兩組患者均由主治醫(yī)師決定使用抗生素、解痙平喘、控制性氧療等治療。治療組患者在此基礎上口服瀉肺通腑顆粒（藥物組成：黃芩顆粒10 g、桑白皮顆粒10 g、杏仁顆粒10 g、大黃顆粒9 g、瓜蔞仁顆粒10 g、枳殼顆粒6 g、麥冬顆粒10 g），每日1劑，分早晚2次沖服，連續(xù)治療2周。對照組患者口服安慰劑顆粒（主要成分為1%的瀉肺通腑顆粒加輔料），每日1劑，分早晚2次沖服，連續(xù)治療2周。瀉肺通腑顆粒及安慰劑顆粒均由南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院中藥房提供，兩組顆粒劑在包裝、顏色及重量等外觀上保持一致。

1.5 觀察指標：①血清降鈣素原（serum Procalcitonin，PCT），采用雙抗夾心免疫化學發(fā)光法檢測，μg/L為單位（參考值＜0.5 μg/L）。②白細胞介素-6（serum interleukin-6，IL-6），雙抗夾心免疫化學發(fā)光法檢測，pg/mL為單位（參考值0～7 pg/mL）。③高敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive Protein，hs-CRP），酶聯免疫吸附法檢測，mg/L為單位（參考值0～4 mg/L）。④紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation Rate，ESR），魏氏法檢測，mm/h為單位（參考值0～15 mm/h）。納入研究的患者分別于入組時、治療1周、治療2周進行上述項目檢測。同時收集10例健康人外周血行上述項目檢測作為陰性對照。所有操作均由具有質量控制服務的專業(yè)人員執(zhí)行。

1.6 統(tǒng)計學處理：使用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件分析數據，符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 AECOPD患者炎癥水平與健康人比較（表1）：與健康人比較，AECOPD 患者血清PCT、IL-6、hs-CRP及ESR水平均顯著升高（P＜0.05）。治療組與對照組患者的血清PCT、IL-6、hs-CRP及ESR水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 AECOPD患者炎癥水平與健康人比較（±s）

表1 AECOPD患者炎癥水平與健康人比較（±s）

注：與健康人比較，※P＜0.05

2.2 兩組患者治療前后炎癥水平比較（表2）：與本組治療前比較，治療組患者治療1周后的IL-6、hs-CRP及ESR水平顯著降低（P＜0.05）；治療組患者治療2周后，PCT及ESR水平較治療前及治療1周時顯著降低（P＜0.05）。與對照組同期比較，治療組患者治療1周后的IL-6及hs-CRP水平顯著降低（P＜0.05）。治療1周后、治療2周后的PCT水平顯著降低（P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后炎癥水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后炎癥水平比較（±s）

注：與對照組同期比較，※P ＜0.05；與本組治療前比較，△P＜0.05；與本組治療1周后比較，▲P＜0.05

3 討 論

慢性阻塞性肺疾病急性加重屬于中醫(yī)學“肺脹”“喘證”范疇，病位在肺，而肺與大腸通過經脈的絡屬構成表里關系，生理上相互協(xié)調，病理上相互影響。肺主宣發(fā)肅降，通調水道，敷布津液，則腸腑傳導正常；同樣腸腑傳導有力，大便暢通，也有利于肺氣肅降。相反，肺熱壅盛，則大腸燥結；大腸實熱邪滯，則肺氣不利。因此肺腸合治、通腑調臟，體現了中醫(yī)的整體觀念。AECOPD患者多出現咳嗽、咯黃痰、氣喘、發(fā)熱等癥狀，且常伴有腹脹、便秘或厭食等胃腸道癥狀，辨證分型多屬“肺熱腑實證”。此時標實重于本虛，按照“急則治其標”原則，需上開肺氣以宣肺止咳、化痰平喘，下通腑實以瀉熱通便、導邪下行。我科依據上述治法擬定的肺通腑顆粒，由清金化痰湯合小承氣湯加減化裁而來，在前期臨床應用中取得了較好的治療效果。方中黃芩、桑白皮清瀉肺火，麥冬養(yǎng)陰清熱，潤肺止咳，大黃泄熱通便，枳殼助大黃瀉下通便，兼能祛痰，杏仁既能入肺經止咳平喘，又可入大腸經潤腸通便，瓜蔞仁寬胸理氣，潤腸通便。諸藥同用，既能提壺揭蓋，宣發(fā)肺氣，清除痰熱，又能釜底抽薪，清解大腸，使腑實得下，腑通臟調，陰陽平衡，則大便可通，咳喘可止。

COPD是多種細胞因子、炎性介質相互作用而產生的氣道慢性炎癥，在疾病進展過程中，過度的細胞炎性因子富集，在引起肺泡炎癥損傷的同時，促進平滑肌細胞的氧化或代償性增生，導致小氣道相對狹窄[6]。這一過程中產生相關的炎性因子包括PCT、hs-CRP、IL-6和ESR，這些因子在始動因素激活下導致氣道發(fā)生不可逆性炎癥。本研究結果發(fā)現AECOPD組患者血清中 PCT、hs-CRP、IL-6及ESR水平明顯高于健康成人組，兩組之間差異具有統(tǒng)計學意義，提示急性加重期炎性反應程度加重，控制炎性反應對于AECOPD的治療顯得尤為重要。

IL-6主要由單核巨噬細胞及淋巴細胞合成，直接參與氣道正常黏膜上皮的炎性損傷，誘導中性粒細胞浸潤，使其在炎癥部位聚集增多，加強細胞黏附及蛋白水解酶活性、增強細胞外周彈性組織分解，促進肺氣腫形成[7]。hs-CRP、ESR是急性時相反應蛋白，在慢性阻塞性肺疾病急性加重期迅速升高，病情好轉后又迅速下降至正常，其升高幅度與感染程度呈正相關[8]。PCT是降鈣素的前肽糖蛋白，急性加重期COPD患者血清PCT水平顯著高于穩(wěn)定期，PCT水平越高，病情就越嚴重，PCT被認為是細菌感染的最佳生物指標之一[9]。本研究發(fā)現，瀉肺通腑顆粒組治療后，能顯著降低患者血清PCT、IL-6、hs-CRP及ESR水平，并且隨著用藥時間延長，在治療2周末PCT的下降更加明顯，而對照組治療前后炎性因子的水平無明顯變化。因此，減輕患者的炎性反應，可能是瀉肺通腑顆粒改善患者預后的重要因素。

本研究顯示，瀉肺通腑顆粒對AECOPD患者體內炎性反應具有一定的抑制作用，這可能是改善臨床癥狀的主要作用機制之一，值得臨床的推廣和進一步研究。