抗凝藥物在妊娠期靜脈血栓栓塞疾病中的應用

黃 樺，張 峻

張峻，博士生導師，主任藥師，昆明醫科大學第一附屬醫院臨床藥學科主任。研究方向:妊娠期用藥安全性。目前擔任中國醫院協會藥事管理專業委員會常務委員，中國藥理學會治療藥物監測研究專業委員會常務委員兼循證藥學學組副主任委員，中國藥師協會治療藥物監測藥師分會副主任委員，中國藥理學會理事，云南省藥理學會副理事長，云南省醫院協會藥事管理專業委員會主任委員，云南省藥事管理及臨床藥學質控中心主任，云南省藥學會副秘書長，云南省藥理學會臨床藥學專業委員會主任委員等。云南省臨床藥學研究中心學科帶頭人，云南省臨床藥學重點專科負責人，云南省醫學領軍人才，享受省政府特殊津貼。研究成果：以第一作者或通訊作者發表論文130余篇，其中SCI收錄6篇，北大版核心期刊上發表53篇，主編專業書籍10部，參編15部。承擔科研項目共 15項，其中國家項目5項，省部項目10項。獲中國醫院協會科技創新獎二等獎1項，云南省科技進步三等獎2項，云南省衛生科技進步獎二等獎1項、三等獎3項。

靜脈血栓栓塞疾病(Venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(Deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(Pulmonary embolis，PE)。血液在深靜脈內因非正常凝結而引起靜脈回流障礙性疾病為DVT，血栓脫落阻塞肺動脈及其分支可引起PE，兩者是同一種疾病在不同階段的表現形式。妊娠期女性發生VTE的風險約為同齡非妊娠婦女的4～5倍，是孕產婦死亡的主要原因之一[1-2]。我國已有的流行病學調查結果顯示，圍生期DVT發病率為0.052%，PE發病率為0.003%，DVT病死率為0.002%，低于同期國外水平[3]。但近年來，隨著VTE相關危險因素如高齡妊娠、肥胖等增多，導致我國妊娠相關VTE的發病率有增高趨勢。適時適宜地給予抗凝藥物對于VTE預防和治療的獲益是肯定的，但妊娠期抗凝藥物的選擇及使用需同時考慮母親和胎兒兩個個體，更應引起足夠重視。本文結合國外相關指南及研究進展，對妊娠期VTE的高危因素、抗凝藥物的使用進行闡述，以期更好地為臨床工作者提供參考。

1 VTE高危因素評估

妊娠期女性由于生理學和解剖學的系列改變，包括血液高凝狀態、靜脈淤滯增加、靜脈血流減少[4-5]、不斷增大的子宮壓迫下腔靜脈和盆腔靜脈[6]、凝血因子水平的變化(主要表現為纖維蛋白原和凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ等生成增加，纖維蛋白溶解時間明顯延長，游離蛋白S生成減少等)，以及妊娠期活動減少[7-8]等因素，均使得妊娠期VTE的發生風險明顯增加。由于髂右動脈壓迫髂左靜脈，以及子宮的壓迫導致左下肢靜脈血流淤滯更加明顯，所以，DVT在妊娠期更易發生于左下肢且更接近髂靜脈和髂股靜脈[9]。隨著孕周的不斷增大，VTE的發生風險不斷增加，產褥期尤其是產后1周發生風險最高[10]。

血栓栓塞性疾病病史和血栓形成傾向(易栓癥)分別是妊娠期VTE發生的第1位和第2位高危因素[9,11]。既往有血栓栓塞性疾病病史者妊娠期VTE復發的風險增加3～4倍，并且妊娠期VTE患者中15%～25%是復發性VTE[12]。血栓形成傾向(易栓癥)，包括遺傳性易栓癥(抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷、異常纖溶酶原血癥、凝血因子V Leiden突變、凝血因子水平升高等)和獲得性易栓癥(抗磷脂綜合征、系統性紅斑狼瘡等)均為妊娠期VTE發生風險增加的高危因素，并且妊娠期和產褥期的VTE 患者中，20%～50%患有易栓癥[13]。

除生理學改變以及上述兩大高危因素外，剖宮產術、高齡、肥胖、卵巢過度刺激綜合征、多胎妊娠、子癇前期等也均是妊娠期VTE的高危因素[14-15]。研究表明，妊娠期VTE 的危險程度隨體重的增加而升高;35歲以上孕產婦發生VTE的相對危險度增加約2倍[16]。而當今社會由于飲食結構的改變、社會精神壓力增大、缺乏運動等原因，肥胖人數逐年增加;我國計劃生育政策調整，高齡孕產婦的比例也逐漸增大，因此，醫務工作者更應重視育齡期女性孕前和孕期的體重管理，鼓勵35歲之前生育，以降低妊娠期及產褥期VTE的發生風險。

2015 年英國皇家婦產科醫師學會(RCOG)發布的《降低妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞性疾病發生風險的診治指南》建議應對所有女性在孕前或早孕期VTE 發生風險進行詳細評估。對于因妊娠期合并癥住院、產程中及分娩后的孕產婦，應再次予以風險評估(表1)。根據指南推薦，若在產前階段評分≥4分，應考慮自早孕期起開始預防血栓;評分=3分者，應考慮自孕28周起預防血栓。在產后階段若評分≥2分，應考慮產后至少10 d內預防血栓;若產褥期延長住院(≥3 d)或再入院應考慮預防血栓[17]。

表1 妊娠期及產褥期VTE的危險因素評分[17]

注:*1.高危易栓癥:抗凝血酶缺乏;蛋白C或S缺乏;萊頓第V因子及凝血酶原G20210A雙雜合突變，或其中之一為純合突變。*2.低危易栓癥:萊頓第V因子或凝血酶原G20210A雜合突變。*3.對于存在已知低危易栓癥的婦女(一級親屬患VTE)來說，產后預防血栓形成應持續6周。*4.BMI≥30 kg/m2為1分，BMI≥40 kg/m2為2分。ART:輔助生殖技術(Assisted reproductive technology);IVF:體外受精(Invitrofertilization)

2 妊娠期抗凝藥物的使用

2.1 抗凝藥物的選擇 妊娠期用藥需要面對的是母親和胎兒兩個個體，抗凝藥物的選擇不僅僅需要考慮治療效果，還要考慮胎兒的安全性，以及分娩過程抗凝治療方案的調整(包括抗凝藥物的適時停用和適時恢復)，以防止不必要的出血及產褥期血栓發生。

常用的抗凝藥物包括華法林、普通肝素(Unfractionated heparin，UFH)和低分子肝素(Low-molecular-weight heparin，LMWH)。

華法林是維生素K拮抗劑，在妊娠期使用可透過胎盤，有潛在的致畸風險，尤其是妊娠早期(6～12 周)暴露時。研究表明，華法林相關的胚胎發育異常和不良妊娠胎兒結局主要表現為鼻骨發育不全、先天性心臟缺陷、室管膜缺陷、腦室增寬、胼胝體發育不良或點狀骨骺、自然流產、胎死宮內、胎兒神經系統發育異常及母胎出血等[18-19]。

UFH和LMWH均不透過胎盤，妊娠期可安全使用[20-21]。目前尚缺乏LMWH妊娠期使用的大樣本隨機對照研究，但在非妊娠人群中，LMWH與UFH相比，具有更低的不良反應發生率[22]。LMWH療效確切、使用方便，且出血風險、發生肝素誘導性血小板減少癥的風險以及骨質疏松的發生率均明顯低于UFH[21]。因此，對于需要長期使用抗凝治療又要妊娠的女性，在備孕期、妊娠期和產褥期首選LMWH，但在妊娠期，由于血容量、腎小球濾過率增加等原因，導致LMWH 的半衰期(t1/2)縮短，血藥峰濃度(Tmax)降低，所以可能需要更多的給藥劑量和給藥頻次以保證有效的藥物濃度;對于有機械心臟瓣膜的女性，使用UFH或LMWH 抗凝治療時血栓形成的風險仍較高，故妊娠期權衡利弊后可考慮繼續使用華法林抗凝;因UFH的t1/2短于LMWH，且與魚精蛋白結合完全可逆，對于產褥期血栓形成風險極高且可能伴有出血風險升高者，則優先選擇UFH[17,23-24]。

母乳喂養過程中應用UFH、LMWH和華法林均不會在乳汁中蓄積，不會引起乳兒的抗凝反應，故可在哺乳期安全使用[17]。

除常規抗凝藥物華法林、UFH、LMWH外，隨著新型口服抗凝藥在臨床的使用，其在妊娠期使用的安全性也備受關注。人胎盤體外循環灌注研究表明，口服凝血酶抑制劑(達比加群)和抗Ⅹa 抑制劑(利伐沙班、阿哌沙班)可透過胎盤，增加影響胎兒凝血功能的風險，且對胎兒和新生兒的安全性及其與胎兒致畸的關系尚不明確，故應避免在妊娠期使用[25-27]。上述藥物可通過乳汁分泌，故應同時避免在哺乳期使用[28-29]。使用上述新型口服抗凝藥的女性一旦發現妊娠，應立即改用LMWH 治療[23]。

LMWH作為妊娠期抗凝首選的藥物，使用前也應注意評估患者用藥的適宜性。2015年英國皇家婦產科醫師學會(RCOG)發布的《降低妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞性疾病發生風險的診治指南》提出了LMWH 的使用禁忌證，包括:①已知的出凝血障礙(如血友病、血管性血友病或獲得性凝血病);②活動性產前或產后出血;③存在發生產前、產后大出血風險的孕婦(如前置胎盤);④血小板減少癥(血小板計數<75×109/L);⑤急性中風(出血或缺血性)的前4周;⑥嚴重腎臟疾病，腎小球濾過率低于30 ml/(min·1.73 m2);⑦嚴重肝臟疾病(凝血酶原時間超過正常范圍，或存在靜脈曲張);⑧血壓控制不佳(收縮壓>200 mmHg或舒張壓>120 mmHg)[17]。

2.2 抗凝藥物治療方案的制定 制定UFH或LMWH 治療方案時，在參考基礎用藥方案的同時，還應根據活化部分凝血活酶時間(APTT)調整UFH的使用劑量，根據母體體重調整LMWH 的使用劑量(表2)[23]。

2.3 分娩時的抗凝治療 對于預防性使用LMWH抗凝治療者，建議至少在計劃性引產或剖宮產術前12 h 停藥;對于治療性使用LMWH者，建議在計劃性引產或剖宮產術前24 h停藥;如果分娩在即，接受抗凝治療者可將LMWH轉換為UFH。對于UFH皮下注射給藥劑量為7 500 U/次，給藥頻次≥2次/d者，建議在計劃性引產或剖宮產術前12 h停藥，并進行實驗室檢查，評估凝血狀態;對于暫時停用抗凝治療者，建議使用機械預防措施(氣囊加壓裝置)[17,30]。

對于妊娠晚期必須使用華法林抗凝治療者，建議在計劃性引產或剖宮產術前5 d停用華法林，根據血栓栓塞的危險程度可采取以下幾種方法:①血栓栓塞風險較低的患者，可不用橋接，停藥后術前國際標準化比值(International normalized ratio，INR)可恢復到接近正常范圍(INR<1.5);②中度血栓栓塞風險的患者，術前應用低劑量UFH 5 000 U皮下注射或預防劑量的LMWH皮下注射，術后再開始低劑量UFH或LMWH與華法林重疊;③具有高度血栓栓塞風險的患者，當INR下降時(術前2 d)，開始全劑量UFH或LMWH肝素治療。術前持續靜脈內應用UFH，至術前6 h停藥，或皮下注射UFH或LMWH，術前24 h停用[31]。

表2 抗凝藥物給藥方案參考[23]

2.4 分娩后的抗凝治療 妊娠期接受預防性抗凝治療的患者，大多數產后需繼續抗凝治療;持續抗凝治療者，分娩后也應適時恢復抗凝治療。

Freedman等[31]對陰道分娩后和剖宮產術后不同時間啟用依諾肝素抗凝治療的安全性進行研究，結果表明，陰道分娩后5～24 h和剖宮產術后12～36 h啟用抗凝治療，產婦發生嚴重產后出血的風險差異無統計學意義。

2018年美國婦產科醫師學會(ACOG)發布的《妊娠期血栓栓塞癥的臨床管理指南》建議，可在陰道分娩后4～6 h或剖宮產術后6～12 h 恢復抗凝治療;在椎管內麻醉后24 h 和拔管后4 h 開始應用LMWH 進行分娩后治療性抗凝治療;如分娩后需盡早應用治療性抗凝治療，可考慮應用靜脈注射肝素。對于有機械心臟瓣膜的女性，分娩后24 h 恢復華法林抗凝治療，且應與靜脈注射UFH或LMWH重疊使用至INR達到2.0～3.0;對于沒有機械心臟瓣膜且抗凝治療≤6 周的患者，可繼續使用LMWH，因為華法林通常需要給藥1～2 周才能達到穩定的血藥濃度;對于抗凝治療需要超過6 周的患者，需要將抗凝藥物過渡到華法林;如果不哺乳，可直接使用新型口服抗凝藥[23]。

剖宮產術是妊娠期及產褥期VTE的高危因素之一，行剖宮產術的孕婦發生VTE 的風險約是陰道分娩者的4倍，但對于正常孕婦，這種風險仍很低(3/1 000)[15]，目前，國內對剖宮產術后的產婦是否應常規使用預防性抗凝治療尚存在爭議。由于剖宮產術后產婦傷口疼痛及麻醉藥物作用等原因，產婦短時間內無法下床活動，或活動量較小，血液長時間處于高凝狀態，發生VTE的風險有所增加，尤其是對于合并高齡、肥胖、子癇前期、雙胎妊娠等VTE高危因素的產婦。

2015年RCOG的《妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞性疾病診治指南》建議，為了進一步改善孕產婦圍產結局，對于合并雙胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、肥胖、高齡等VTE高危因素的產婦，只要沒有LMWH 的使用禁忌，推薦術后10 d內使用LMWH[17]。

2018年美國婦產科醫師學會(ACOG)發布的《妊娠期血栓栓塞癥的臨床管理指南》建議所有孕婦在剖宮產術前應用充氣加壓裝置預防VTE 的發生，并建議剖宮產術后早期下地活動，且繼續應用充氣加壓裝置直至可正?；顒?對于分娩時血栓高風險的女性，預防劑量LMWH 可與機械預防措施結合使用;對于產后血栓高風險的產婦，建議出院后繼續進行預防性抗凝治療(至少至產后6 周)[23]。

3 總結

妊娠相關VTE已成為影響母兒生命安全的重要危險因素之一，相應的預防和治療應引起醫務工作者的高度重視。對于需要啟用抗凝治療的孕產婦，在適宜的時機合理使用抗凝藥物對于減少VTE嚴重并發癥的發生、改善母嬰結局能夠起到極大的促進作用。目前國內尚缺乏相關循證醫學證據及大量的臨床應用經驗來制定適合我國妊娠相關VTE的預防和治療指南，導致臨床用藥困惑和爭議較多。本文借鑒了國外最新的相關指南以及研究進展，對抗凝藥物在妊娠期的使用進行了概述和總結，以期能夠為臨床治療提供參考。