基于治療藥物監(jiān)測(cè)干預(yù)伏立康唑藥物相互作用并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王鳴璐，孫亞欣，徐英宏

0 引言

伏立康唑是第2代三唑類抗真菌藥，廣泛用于曲霉菌、氟康唑耐藥的念珠菌(包括克柔念珠菌)、足放線病菌屬和鐮刀菌屬等所致的嚴(yán)重真菌感染，已被推薦為治療侵襲性曲霉菌病的一線藥物[1-3]。伏立康唑主要通過CYP450同工酶代謝，包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4，并可抑制CYP450酶的活性[4-5]。因此，當(dāng)伏立康唑與這些代謝酶的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)用時(shí)極易發(fā)生藥物相互作用。由于伏立康唑具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，個(gè)體間變異較大，藥物相互作用眾多，且其血藥濃度與臨床療效、毒性反應(yīng)具有較好的相關(guān)性[6-9]，因此，指南推薦，對(duì)接受伏立康唑治療侵襲性曲霉菌病的患者，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(Therapeutic drug monitoring，TDM)[10-11]。TDM為臨床藥師鑒別有臨床意義的藥物相互作用提供了客觀依據(jù)，可在一定程度上避免用藥錯(cuò)誤，提高治療效果，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

筆者通過伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)，對(duì)1例嚴(yán)重侵襲性肺曲霉病合并細(xì)菌、真菌、結(jié)核等混合感染的患者進(jìn)行持續(xù)監(jiān)護(hù)及干預(yù)，揭示了伏立康唑與利福平相互作用的嚴(yán)重程度，可為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，40歲，身高170 cm，體重50 kg，BMI 17.30 kg/m2，主因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣短1月余”入院。患者于1個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39 ℃，無寒戰(zhàn)，多發(fā)于午后，伴咳嗽、咳痰，痰主要為大量黃色痰，偶有灰黑色痰，每日150 ml左右，同時(shí)伴氣短，渾身乏力。口服鹽酸莫西沙星片治療7 d無好轉(zhuǎn)，就診于外院，靜點(diǎn)美洛西林舒巴坦治療，體溫不降，仍咳嗽、咳痰、氣短。多次痰細(xì)菌及真菌培養(yǎng)，提示存在黑曲霉菌、草綠色鏈球菌及奈瑟菌。為求進(jìn)一步診治于2019年3月11日由急診收入我院治療。

體格檢查:T 37.7 ℃，P 112次/min，R 18次/min，BP 120/70 mmHg，HR 80次/min。神志語(yǔ)明，消瘦，周身皮膚蒼白，無黃染及出血點(diǎn)，口唇無發(fā)紺。左側(cè)肺部塌陷，雙肺叩診清音，左側(cè)呼吸音弱，右側(cè)呼吸音強(qiáng)，有濕啰音，其余器官查體未見明顯異常。

相關(guān)輔助檢查結(jié)果(我院急診):胸CT提示左肺上葉厚壁空洞性病變，雙肺多葉段支氣管擴(kuò)張伴感染，縱隔及左側(cè)腋下多發(fā)腫大淋巴結(jié)，懷疑感染性病變(不除外惡性占位，建議穿刺活檢)。心電圖:心室率112次/min，竇性心動(dòng)過速。

病原學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果:一般細(xì)菌涂片檢查未找到細(xì)菌，真菌涂片檢查未找到真菌，結(jié)核菌涂片檢查未找到抗酸桿菌。真菌培養(yǎng)和痰細(xì)菌培養(yǎng)均提示黑曲霉菌生長(zhǎng)。

結(jié)核抗體:陽(yáng)性(+)，總IgE:157.0 ↑ IU/ml。1-3-β-D葡聚糖:80.03 ↑。肺炎支原體抗體-IgG:陽(yáng)性，100.452 RU/ml。肺炎衣原體抗體-IgG:陽(yáng)性，173.906 LU/ml。

其余實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如下。①血?dú)夥治?酸堿度7.486↑，氧分壓58.5 mmHg↓，紅細(xì)胞壓積28.8%↓，鈉離子129.2 mmol/L↓，鉀離子3.27 mmol/L↓，鈣離子0.929 mmol/L↓，葡萄糖7.1 mmol/L↑。②血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)12.8×109/L↑，中性粒細(xì)胞百分比76.4%↑，血紅蛋白85 g/L↓。肝、腎功能:白蛋白26.1 g/L↓，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶83 U/L↑，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶46 U/L↑，γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶114 U/L ↑。C反應(yīng)蛋白:127.0 mg/L ↑。

既往史:2016年，患者因發(fā)熱經(jīng)胸CT檢查發(fā)現(xiàn)雙肺肺結(jié)核，左肺重，經(jīng)14個(gè)月抗結(jié)核治療病情控制，患者自行延長(zhǎng)口服用藥2個(gè)月，停藥后自覺良好，無明顯氣短、低熱、盜汗、咯血，平素間斷咳黃綠痰，勞動(dòng)耐力輕度下降。

入院診斷:①支氣管擴(kuò)張癥合并感染;②左肺占位性病變(惡性待除外);③左肺后壁空洞;④低蛋白血癥;⑤Ⅰ型呼吸衰竭;⑥離子紊亂(低鉀低鈉低氯低鈣血癥);⑦肝功能異常。

出院診斷:①真菌性肺炎;②肺曲霉菌病;③肺結(jié)核;④左側(cè)結(jié)核性胸膜炎可能性大;⑤左側(cè)結(jié)核性膿胸可能性大;⑥支氣管擴(kuò)張癥合并感染;⑦肺炎;⑧左側(cè)胸腔積液;⑨肺占位性病變，左側(cè)厚壁空洞;貧血;低蛋白血癥;離子紊亂(低鈉血癥);心包積液;心律失常(竇性心動(dòng)過速)。

2 主要治療經(jīng)過及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者入院后給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g qd及注射用亞胺培南西司他丁鈉1.0 g q6h靜脈滴注抗感染治療，口服羧甲司坦口服溶液10 ml tid止咳化痰，雙環(huán)醇片50 mg tid保肝，人血白蛋白10 g qd補(bǔ)充白蛋白。入院第2天，患者仍有咳嗽咳黃痰，痰量較前減少至50 ml/d，仍有午后低熱，氣短，無胸痛，無咯血，無喘息呼吸困難。曲霉菌IgE抗體檢測(cè):177 kU/L↑，半乳甘露聚糖(GM)檢測(cè):≥5↑。痰細(xì)菌培養(yǎng)提示黑曲霉菌生長(zhǎng)(培養(yǎng)2 d)，真菌培養(yǎng)提示黑曲霉菌生長(zhǎng)，菌量++。該患者曲霉菌IgE抗體、GM明顯增高，且在外院及我院急診多次培養(yǎng)出黑曲霉菌，提示曲霉菌感染可能性大，予以伏立康唑抗真菌治療，首個(gè)24 h予300 mg q12h靜脈滴注，第2天開始200 mg q12h靜脈滴注。

臨床藥師結(jié)合患者病情及既往病史，提醒醫(yī)生需重點(diǎn)檢測(cè)結(jié)核相關(guān)病原體以除外活動(dòng)性結(jié)核可能性。患者目前用藥中鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液屬于二線抗結(jié)核藥物，可能掩蓋結(jié)核病情，建議停用并進(jìn)一步完善結(jié)核相關(guān)病原體檢測(cè)，醫(yī)生采納建議。

入院第5天，患者仍有發(fā)熱，最高39.1 ℃，咳嗽咳痰較前緩解，痰量較前減少，仍有左側(cè)胸悶。實(shí)驗(yàn)室檢查:C反應(yīng)蛋白:136.0 mg/L↑，白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.3×109/L↑，中性粒細(xì)胞百分比80.0%↑，血紅蛋白81 g/L↓，D-二聚體550 μg/L↑，白蛋白24.1 g/L↓氧分壓:110.7 mmHg↑，酸堿度:7.463 ↑。患者目前仍持續(xù)發(fā)熱，炎性指標(biāo)較前升高，考慮合并細(xì)菌感染，加用美羅培南1 g q8h靜脈滴注抗菌治療。

入院第8天，痰細(xì)菌培養(yǎng)提示黑曲霉菌生長(zhǎng)(培養(yǎng)2 d)，真菌培養(yǎng)提示黑曲霉菌生長(zhǎng)，菌量+。煙曲霉抗體:IgG抗體>500，提示氣道侵襲性曲霉菌感染。患者入院后多次痰涂片、痰培養(yǎng)、PCR等均未見一般細(xì)菌及結(jié)核生長(zhǎng)，有黑曲霉生長(zhǎng)，且煙曲霉抗體陽(yáng)性，IgE高，肺曲霉菌病診斷明確，目前使用的抗真菌藥物伏立康唑?yàn)橹委熐忠u性曲霉菌病的一線藥物，選藥較為適宜，但患者臨床癥狀未明顯改善。臨床藥師建議監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度，據(jù)此進(jìn)行個(gè)體化治療方案調(diào)整。次日，伏立康唑血藥濃度5.98 μg/ml ↑，略高于美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)(IDSA)曲菌病實(shí)踐指南推薦的伏立康唑有效濃度范圍(1.0～5.5 μg/ml)[9]，考慮該患者感染較重且未出現(xiàn)不良反應(yīng)，故暫不予調(diào)整劑量，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝、腎功能及視覺功能(包括視敏度、視野以及視覺)，警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。

入院第15天，患者病情平穩(wěn)，無發(fā)熱，咳嗽咳痰基本同前，為灰綠色痰，靜息時(shí)無明顯胸悶氣短，活動(dòng)后有喘息。送檢結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥檢測(cè)(Xpert MTB/RIF Assay)顯示結(jié)核分枝桿菌:陽(yáng)性(極低濃度)，利福平耐藥:陰性。伏立康唑血藥濃度3.5 μg/ml。患者目前癥狀明顯改善，炎癥指標(biāo)趨于正常，予暫停美羅培南，改用哌拉西林4.5 g q8h靜脈滴注，繼續(xù)伏立康唑抗真菌治療。Xpert檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性，應(yīng)繼續(xù)復(fù)查PCR TB、結(jié)核菌涂片等，確定活動(dòng)性結(jié)核證據(jù)后及時(shí)抗結(jié)核治療。

入院第22天，真菌培養(yǎng)提示黑曲霉菌生長(zhǎng)，菌量+;C反應(yīng)蛋白:73.5 mg/L↑;患者目前癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，調(diào)整哌拉西林從4.5 g q8h減為4.5 g q12h，并加用兩性霉素B 25 mg霧化治療。

入院第24天，結(jié)核分枝桿菌基因檢測(cè):陽(yáng)性(極低濃度)，PCR TB檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌DNA為陽(yáng)性(弱)。半乳甘露聚糖(GM)檢測(cè):3.39↑。患者PCR TB、結(jié)核分枝桿菌基因檢測(cè)均為陽(yáng)性，應(yīng)診為利福平耐藥結(jié)核，采用莫西沙星、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、利奈唑胺四聯(lián)抗結(jié)核治療。

入院第28日，結(jié)核分枝桿菌基因檢測(cè):陽(yáng)性(極低濃度)，利福平耐藥:陰性。伏立康唑血藥濃度測(cè)定結(jié)果:6.4 μg/ml↑。醫(yī)生根據(jù)利福平耐藥檢測(cè)結(jié)果，囑患者自行購(gòu)買利福平0.45 g qd口服，目前用莫西沙星、乙胺丁醇、利福平、利奈唑胺、吡嗪酰胺五聯(lián)抗結(jié)核治療。

入院第30天，患者體溫下降無發(fā)熱，咳嗽咳痰較前減輕，反復(fù)痰真菌培養(yǎng)未見真菌生長(zhǎng)，提示抗真菌治療有效。目前，患者連續(xù)治療超過28 d，需密切監(jiān)測(cè)肝腎功能及視覺功能，警惕伏立康唑不良反應(yīng)。入院第35日，患者體溫升高至38.2 ℃，物理降溫后退熱，考慮存在細(xì)菌感染，調(diào)哌拉西林至4.5 g q8h靜脈滴注。復(fù)查胸部CT，液氣胸同前。臨床藥師查閱藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)認(rèn)為，利福平會(huì)顯著降低伏立康唑血藥濃度，建議復(fù)查伏立康唑血藥濃度，并據(jù)此調(diào)整治療方案，醫(yī)生采納。次日伏立康唑血藥濃度0.75 μg/ml ↓，較前迅速下降，明顯低于有效濃度范圍，遂立即停用利福平。停藥后第3天、第10天,伏立康唑血藥濃度分別為0.90、2.78 μg/ml。入院第46天，患者生命體征平穩(wěn)，狀態(tài)可，準(zhǔn)許出院。囑患者伏立康唑片200 mg q12h口服，建議抗真菌治療持續(xù)至8周，定期于門診復(fù)查真菌相關(guān)指標(biāo)，并監(jiān)測(cè)伏立康唑血藥濃度。出院后繼續(xù)莫西沙星(0.4 g qd)+利奈唑胺(0.3 g bid)+乙胺丁醇(0.75 g qd)+吡嗪酰胺(0.25 g tid)抗結(jié)核治療。伏立康唑血藥濃度變化趨勢(shì)見圖1。

圖1 住院期間伏立康唑血藥濃度變化圖

3 討論

3.1 利福平對(duì)伏立康唑的代謝誘導(dǎo)作用及持續(xù)時(shí)間 體外人肝微粒體試驗(yàn)表明，伏立康唑主要經(jīng)CYP2C19和CYP3A4代謝，次要通過CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物無活性[4]。同時(shí)，伏立康唑是CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑，CYP2C19和2C9的中效抑制劑。因此，伏立康唑與這些代謝酶的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑聯(lián)用時(shí)易發(fā)生藥物相互作用。

利福平是活動(dòng)性結(jié)核病的一線治療藥物，為細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系和轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白(P-gp)的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，對(duì)CYP3A4、CYP3A5、CYP2C9、CYP2D6等多種同工酶均存在誘導(dǎo)作用，對(duì)CYP3A4和P-gp發(fā)揮協(xié)調(diào)誘導(dǎo)作用，促進(jìn)藥物在腸道代謝，明顯降低底物的吸收[12-13]。一項(xiàng)有關(guān)CYP450酶誘導(dǎo)劑/抑制劑對(duì)伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度(Cmin)影響的隊(duì)列研究顯示，合用利福平可使伏立康唑Cmin顯著降低(P=0.004)[14]。注射用伏立康唑(商品名:威凡)的藥品說明書中明確指出，合用利福平(600 mg，qd)時(shí)，伏立康唑(200 mg，qd)的Cmax和AUC分別降低93%和96%，即使伏立康唑劑量加倍仍無法達(dá)到有效治療濃度，二者應(yīng)避免合用。1例急性髓系白血病患者聯(lián)用伏立康唑與利福平的病例報(bào)告進(jìn)一步揭示了利福平導(dǎo)致伏立康唑失效的機(jī)制[15]。該患者在治療第1天給予伏立康唑初始劑量(400 mg)后，Cmax和AUC0-inf分別為3.92 μg/ml和27.4 h·μg/ml。合用利福平治療30 d后，Cmax僅為0.038 μg/ml，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于VCZ有效濃度范圍(1.0～5.5 μg/ml)，AUC0-inf為0.145 h·μg/ml，伏立康唑的總暴露量降低了99%。然而伏立康唑3種主要代謝產(chǎn)物的濃度與未合用利福平的首次給藥后的濃度相比顯著升高，代謝產(chǎn)物除以母體藥物(經(jīng)分子量校正)的血漿平均代謝率大幅增加(N-氧化物，45 倍;羥基伏立康唑，178倍;二羥基伏立康唑，422倍)，表明利福平確實(shí)通過誘導(dǎo)伏立康唑的代謝使其血藥濃度顯著降低，導(dǎo)致臨床治療失敗。

在本例中，伏立康唑與利福平聯(lián)用7 d后血藥濃度較基線值下降了88.28%，停用利福平后第3天血藥濃度開始回升，停用第10天后血藥濃度上升至有效濃度范圍內(nèi)， 但仍未恢復(fù)至基線水平。由此可見，利福平是較強(qiáng)的肝酶誘導(dǎo)藥，對(duì)伏立康唑的血藥濃度有持續(xù)和重要的影響。有報(bào)道，利福平的酶誘導(dǎo)作用需要長(zhǎng)達(dá)2周才可達(dá)到最大效果，且在停藥后其誘導(dǎo)作用仍可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)2周，可導(dǎo)致藥物起效延遲或引起治療失敗[16-17]。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)伏立康唑與利福平藥物相互作用研究發(fā)現(xiàn)，停用利福平7 d及以上時(shí)，伏立康唑血藥濃度才能上升至有效濃度范圍下限[18]。

3.2 抗真菌及抗結(jié)核治療矛盾下的替代方案 據(jù)估計(jì)，全世界1/3的人口曾感染過結(jié)核桿菌，但絕大多數(shù)感染者無結(jié)核病的癥狀和體征，無傳染性，但處于發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病和開始具有傳染性的風(fēng)險(xiǎn)中，為潛伏結(jié)核感染(Latent tuberculosis infection，LTBI)。

根據(jù)2015年《WHO潛伏結(jié)核感染管理指南》匯總數(shù)據(jù)表明，LTBI者一生中發(fā)展為結(jié)核病的幾率為5%～10%，但其發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)取決于若干因素，其中，最主要的因素是宿主的免疫狀態(tài)[19-20]。

本例中，患者既往有結(jié)核病史，雖經(jīng)系統(tǒng)抗結(jié)核治療，但體型消瘦，合并細(xì)菌、真菌、支原體、衣原體混合感染，免疫功能低下，為L(zhǎng)IBI發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核的高危人群。因此，在抗真菌治療中，不斷完善結(jié)核相關(guān)病原體檢測(cè)以及基于Xpert和PCR TB陽(yáng)性的抗結(jié)核治療是很有必要的。對(duì)于存在上述治療矛盾的侵襲性肺曲霉病合并活動(dòng)性結(jié)核(利福平耐藥陰性)患者，如需同時(shí)啟動(dòng)抗真菌及抗結(jié)核治療，可采取以下替代方案:①停用利福平或采用不含利福平的抗結(jié)核給藥方案，待真菌感染控制、停用伏立康唑后，可考慮加用利福平進(jìn)行系統(tǒng)抗結(jié)核治療。②根據(jù)抗真菌治療相關(guān)指南推薦，可將伏立康唑更換為無相互作用的棘白菌素類藥物(不考慮曲霉、毛霉菌屬)或多烯類藥物(考慮曲霉、毛霉菌屬)預(yù)防或治療[20]。

綜上所述，利福平為強(qiáng)效肝藥酶誘導(dǎo)劑，可顯著降低伏立康唑血藥濃度，應(yīng)盡量避免二者聯(lián)用，必要時(shí)可采取上述替代方案。本研究通過對(duì)1例肺曲霉菌病合并活動(dòng)性結(jié)核患者伏立康唑與利福平聯(lián)合用藥的監(jiān)護(hù)與干預(yù)，探討了利福平對(duì)伏立康唑的代謝誘導(dǎo)作用及持續(xù)時(shí)間，揭示了二者相互作用的嚴(yán)重程度。TDM是臨床藥師發(fā)現(xiàn)藥物相互作用、提供合理用藥建議的有效技術(shù)手段，可為臨床治療用藥方案提供客觀依據(jù)，提高藥學(xué)干預(yù)的成功率。