多發性硬化與不寧腿綜合征

樊茉麗 綜述，楊春生 審校

（天津醫科大學總醫院神經內科，天津市神經病學研究所，天津300052）

多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種免疫介導的、以中樞神經系統白質炎癥性脫髓鞘病變為主要特點的疾病。其病因復雜，目前認為與遺傳、環境、病毒感染、免疫異常等多種因素有關[1]。研究結果顯示，多發性硬化嚴重影響患者的生存質量，對家庭和社會造成很大的經濟負擔[2]。MS 的臨床表現可因白質受累部位的不同而呈多樣化，常見的如頭暈、復視、視力下降、共濟失調、肢體麻木無力、痛性痙攣、二便障礙等。隨著對疾病的不斷認識，越來越多的其他癥狀如：疲勞、三叉神經痛、癇性發作、認知障礙、嗅覺減退等逐漸被學者們和臨床醫生所認識和發現[3]。

近年來，多項臨床研究發現部分MS 患者可出現不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）的相關癥候群。本文就多發性硬化與RLS 展開綜述。

1 RLS

1.1 RLS 概述 RLS 于1865年由Thomas Willis 首次描述，而RLS 的概念則是瑞典醫生Ekbom 于1944年在其論文中正式提出，并詳細描述了該病的特征，因此，RLS 也被稱為Willis-Ekbom 病。RLS 是一種常見的中樞神經系統感覺運動障礙疾病，主要發生于安靜休息或睡眠時，多表現為較難抗拒的移動肢體的欲望，以緩解其難以描述的不適感，如蟻行感、刺痛感、蟲蠕感、疼痛等[4]。該病人群總體患病率為3.9%～14.3%，女性高于男性，最常累及單側或雙側下肢，亦可影響到手臂、軀干等其他部位[5]。RLS 患者夜間癥狀較重，常伴有失眠及REM 期睡眠行為障礙，如周期性腿動等，而晨起后其癥狀多有緩解。

1.2 RLS 的病理生理機制 RLS 的病理生理機制仍不完全清楚，現有研究提示，RLS 可能的病因包括遺傳、鐵代謝異常、腎功能衰竭、多巴胺和中樞阿片類神經遞質系統功能紊亂等[6-8]。其中，多巴胺能通路障礙已經經過深入研究并被多數學者證實。鐵缺乏近年來也被廣泛關注。Connor 等[9]通過對14例原發性RLS 患者的脈絡叢和皮層微血管進行組織化學鐵染色和轉鐵蛋白免疫染色以及定量免疫印跡分析，發現RLS 脈絡叢上皮細胞鐵和重鏈鐵蛋白染色減少，且微血管中重鏈鐵蛋白、轉鐵蛋白及其受體的表達顯著降低。來自韓國的一項RLS 研究證實，靜脈注射低分子量右旋糖酐鐵可顯著改善大多數患者的RLS 癥狀[10]。Auerbach[11]使用1000 mg 低分子量右旋糖酐鐵治療RLS，觀察到50%的完全緩解率，而且在最初的24～48 h 內，約有20%的患者有顯著改善。其他研究證實，口服羧麥芽糖鐵治療RLS 也是有效的[8]。由于鐵是酪氨酸羥化酶的輔酶，酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速酶。RLS 癥狀在夜間變得明顯或者更嚴重，這是血清鐵水平最低的時候[12]。因此以上研究證實，鐵代謝異常可能是RLS發生的另一個主要病因。

隨著對疾病認識不斷完善和研究的深入，研究者們發現越來越多的神經系統疾病伴發RLS，如腦卒中[13]、脊髓損傷以及其他脊髓疾患等[14-15]。經過總結，這些患者出現的RLS 癥候群通常被認為是病灶相關性的。腦卒中伴發RLS 多認為與腦橋、基底節、丘腦以及放射冠和臨近基底節病變[13]等有關。而美國一項關于退伍軍人脊髓損傷后RLS 的研究發現，RLS 多與頸胸段脊髓病變以及橫斷面不完全損傷相關[14]。推測這些病灶相關性RLS 的病理生理機制，可能是病灶累及了間腦脊髓多巴胺能通路。研究顯示，下丘腦A11 區的多巴胺能神經元對大腦和脊髓的多個靶點（如新皮層、5-羥色胺能中縫背核、中間外側核交感節前神經元、脊髓感覺背角和中間神經元）有抑制作用，因此這個通路上任何部位的損傷有可能使抑制作用減弱甚至消失，從而引發RLS[15]。

2 MS 伴發RLS 的特點

近年發現同時累及腦和脊髓的MS 患者經常出現RLS 癥候群，與普通人群相比發病率更高。早在2005年Auger 等[16]研究發現MS 患者的RLS 較正常人群發病率高。隨后多項研究均證實了這一結果[17]。據報道，MS 患者RLS 患病率為13.3%～65.1%，MS 患者的RLS 發生率是非MS 患者RLS 發生率的2.55倍[12]。而且RLS 的發生與MS 患者的年齡相關，即年齡越大的MS 患者越容易出現RLS；與疾病亞型相關，即復發緩解型MS 患者更容易出現RLS；與病程時間相關，即MS 患者的病程越長越容易出現RLS；與病變數量相關，即MS 患者的病灶數量越多越容易出現RLS；與錐體系癥狀、直腸和膀胱癥狀相關，存在上述癥狀的MS 患者更容易發生RLS；以及與抑郁和疲勞等癥狀相關，即伴有焦慮、抑郁和神經性疼痛的MS 患者更容易發生RLS[18]。還有研究發現，與其他神經系統疾病如頭痛、特發性震顫、良性位置性眩暈等患者相比，MS 患者RLS 的發病率更高，而且女性多見，其中部分患者有服用抗抑郁藥物史[19]。此外，Vávrová 等[20]對MS 伴有RLS 患者進行了流行病及基因學研究，結果并沒有發現與遺傳相關的基因。

多項研究發現，與普通MS 患者相比，伴發RLS的MS 患者EDSS 評分更高，患者殘疾癥狀更明顯，而且更容易復發。這類患者睡眠質量下降，多伴有日間嗜睡以及睡前痙攣。他們疲勞和抑郁的發生率更高，因此生活質量更差。另外，伴有RLS 的MS 患者脂肪水平明顯升高，易出現肥胖[18]。有研究發現46.4%的伴有RLS 的MS 患者磁共振成像有脊髓脫髓鞘病灶[21]。但其MS 的疾病模式比如起病形式以及疾病持續時間等，并無顯著差別[18]。

3 MS 伴發RLS 的病理生理機制

MS 出現RLS 的機制目前并不十分明確。Bernheimer[22]曾報道1例以RLS 為首發癥狀的MS患者，考慮其頸髓為責任病灶，作者推測脊髓髓鞘受累與RLS 發病相關。Manconi 等[23]對出現RLS 的MS 患者進行研究，結果發現MS 患者發生RLS 與頸髓病灶存在相關性。來自歐洲的一項研究，通過對200例MS 患者的調查研究，結果發現發生RLS的MS 患者脊髓病灶的出現率要顯著高于沒有RLS的MS 患者[24]。此外，Manconi 等[23]通過對發生RLS 的MS 患者進行彌散張量MRI 研究，結果提示RLS 的發生和頸段脊髓髓鞘完整性的受損有關，進而認為RLS 的發生與MS 頸髓病灶有關。這項研究也進一步支持MS 頸髓脫髓鞘病灶有可能是RLS 發生的機制。在2019年，有研究者總結：RLS 與MS 的脊髓病灶以及病灶導致的脊髓萎縮相關，即急性期的脫髓鞘病灶和慢性期退行性病灶均可能是RLS 發生的原因。結合關于脊髓病變伴發RLS 發病機制方面的研究，學者們認為：MS 患者的脊髓病灶，尤其是頸髓病灶，可能破壞了下丘腦下行至脊髓的多巴胺能通路，從而導致RLS。MS 最常累及的部位為腦和脊髓，且大部分病灶位于顱內。而沒有脊髓病灶的MS患者也可以伴發RLS，推測這可能與顱內脫髓鞘病灶有關，目前有少數報道顯示MS 伴發RLS 可能與基底節區病灶相關[16]。

有研究者認為：鐵代謝異常也有可能是MS 患者伴發RLS 的一個原因[17]。近年來，隨著7T 磁共振成像技術的應用，學者們提出了MS 的一種新的MRI生物標志物——“中央靜脈征”，并證實靜脈參與MS 的病理機制[25]。另外，鐵作為中樞神經系統髓鞘形成的重要輔助因子，推測鐵沉積有可能是MS 患者RLS 發生的一個重要因素。研究顯示：鐵在MS 患者的一些慢性脫髓鞘病變邊緣的活化小膠質細胞/巨噬細胞內積聚[26]。

總之，MS 伴發RLS 被認為是病灶相關性的。但是否僅與頸髓病灶相關，還是特殊部位的顱內病灶也會出現RLS，以及鐵代謝是否參與發病機制尚需要進一步大樣本的臨床調查研究。

4 MS 伴發RLS 的治療

一般而言，針對RLS 的治療包括非藥物治療和藥物治療。

4.1 非藥物治療 包括戒酒、減少含咖啡因飲料的攝入、良好的睡眠和物理治療以及適度的運動等。物理治療包括：針灸、近紅外光照射以及氣壓壓縮裝置治療。Lettieri 等[27]將21 名受試者和14 名假受試者納入為期4 周的研究，受試者于每晚癥狀出現之前戴至少1 h 的氣壓壓縮裝置：將袖帶綁于受試者雙腿，設定每分鐘充氣5 s，治療組在每個充氣周期產生40 cmH2O 的氣壓，而對照組僅產生3～4 cmH2O的氣壓。結果發現，氣壓壓縮治療組58.62%的患者不寧腿癥狀的嚴重程度減輕，其中三分之一的患者完全緩解。不寧腿的運動療法多提倡有氧運動和輕阻力運動。瑜伽是一種能有效減輕RLS 的運動，Innes等[28]對13例重度RLS 患者安排為期8 周的艾揚格瑜伽練習，通過國際RLS 量表和RLS 序數量表進行評分，結果顯示其中9例患者的癥狀明顯減輕。從2019年開始Selfe 等[29]正在進行一項大樣本的為期12 周的瑜伽干預治療RLS 的臨床試驗，期待更進一步的證據。

4.2 藥物治療 包括多巴受體激動劑、α2δ 鈣通道配體類藥物、鐵劑等。2016年美國神經病學學會指南報告：普拉克索、加巴噴丁酯（gabapentin enacarbil）為A 級推薦藥物，普瑞巴林、羅匹尼羅和麥芽糖鐵為B 級推薦藥物[30]。研究顯示：與安慰劑對照組相比，每天口服加巴噴丁酯1200 mg 能夠有效改善RLS 癥狀[31]。2014年一項涉及719例患者為期52周的藥物對比性研究顯示：普瑞巴林每日300 mg 能夠有效改善RLS 癥狀[32]。考慮到MS 本身更易出現各種形式的神經病理性疼痛，以及多巴胺能制劑治療RLS 存在較高的藥效減退和反跳現象，學者們推薦癥狀較輕的RLS 患者優先選擇α2δ 鈣通道配體類藥物如加巴噴丁酯、普瑞巴林等[33]，而對于難治性RLS，可依據癥狀的嚴重程度，聯合使用多巴胺能藥物如普拉克索、羅匹尼羅和左旋多巴等，而非簡單增加單藥劑量。部分研究證實鐵代謝異常為MS 產生RLS 的原因，故對于伴有鐵缺乏的患者，可酌情補充鐵劑[8]。

綜上所述，MS 患者伴發RLS 并不少見，RLS 癥狀的出現與MS 患者的年齡、疾病亞型、病程、病灶部位、病灶數量以及是否伴發神經痛、焦慮抑郁情緒和二便障礙癥狀等相關。其中基底節和頸髓脫髓鞘病灶被認為是RLS 發生的最主要的解剖基礎。另外，顱內病灶鐵代謝障礙也不容忽視。關于MS 患者伴發RLS 的治療目前尚沒有專門的研究，臨床上借鑒RLS 的治療，可采用藥物及非藥物治療緩解癥狀。故深入認識MS 的這一伴發癥，了解其可能的發病原因和機制，并及早規范治療，可顯著改善MS 患者的整體癥狀并有利于提高患者的生活質量。