青蒿素及其衍生物通過(guò)鐵死亡途徑發(fā)揮抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

易仁鑫 王歆悅 王漢東*

（1、東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）神經(jīng)外科，江蘇 南京210000 2、生物電子學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇省生物材料與器件實(shí)驗(yàn)室，生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，東南大學(xué)，江蘇 南京210000）

1 鐵死亡通路的介紹

鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性死亡方式，其發(fā)揮作用的途徑不同于目前的凋亡、自噬、壞死等機(jī)制。鐵死亡由Dixon 首次提出并命名，特征是鐵依賴性和脂質(zhì)過(guò)氧化物累積，進(jìn)而引起細(xì)胞發(fā)生氧化損傷[1]。已有研究表明了高級(jí)別腫瘤會(huì)表達(dá)出高水平的鐵死亡相關(guān)抵抗蛋白，而鐵死亡的增強(qiáng)能顯著提升對(duì)腫瘤的抑制[2]，這提示我們對(duì)于鐵死亡的深入研究是有意義的。鐵是鐵死亡途徑中不可或缺的因子，既往研究表明鐵螯合劑可以阻止鐵死亡[1]，然而鐵具體通過(guò)哪些途徑來(lái)影響鐵死亡通路還未研究透徹。過(guò)量的鐵在進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)后，最終會(huì)引起脂質(zhì)過(guò)氧化物的增加并產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。抑制鐵死亡的幾個(gè)關(guān)鍵負(fù)性調(diào)控環(huán)節(jié)包括電壓依賴性陰離子通道（VDACs）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（GPX4）和胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC7A11/XcT）。這三者的作用都是保持還原型谷胱甘肽（GSH）的含量，而GSH 是重要的活性氧清除劑，保護(hù)細(xì)胞逃避活性氧的殺傷作用。具體而言，VDACs 可以為氧化型谷胱甘肽（GSSG）還原成GSH 提供氫。SLC7A11/XcT輔助細(xì)胞對(duì)胱氨酸的吸收，后者轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，最終合成GSH。GPX4 是GSSG轉(zhuǎn)化為GSH 的催化劑之一，同時(shí)，GPX4 與GSH 的結(jié)合會(huì)抑制細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化，增強(qiáng)抗氧化能力[3]。此外，鐵死亡通路還可能與P53 等上游通路有關(guān)[4]。

2 青蒿素及衍生物的生物作用

青蒿素是從黃花蒿中提取的一種活性成分，目前廣泛用于治療瘧疾[5]。在近些年的研究中，青蒿素被發(fā)現(xiàn)具有更多作用，包括抗腫瘤，抗神經(jīng)變性[6]和抗系統(tǒng)性紅斑狼瘡[7]等。青蒿素具有靶向性、高度安全性的特點(diǎn)，因此關(guān)于青蒿素抗腫瘤的研究很多，包括肺癌[8]、肝癌[9]、慢性白血病[10]和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[11]等。發(fā)揮抗腫瘤作用的途徑包括凋亡[12]、自噬[13]和侵襲抑制[11]等方式。

3 青蒿素通過(guò)鐵死亡途徑發(fā)揮抗腫瘤作用

青蒿素包含一個(gè)內(nèi)過(guò)氧化物橋結(jié)構(gòu)，它與亞鐵離子反應(yīng)生成自由基，繼而對(duì)細(xì)胞造成損傷[5]。相較于正常細(xì)胞，惡性腫瘤因快速增殖的特點(diǎn)對(duì)鐵的依賴性大，因此細(xì)胞表面轉(zhuǎn)鐵蛋白受體數(shù)量遠(yuǎn)多于正常細(xì)胞，這一結(jié)論也已被多次驗(yàn)證[14]。基于惡性腫瘤含鐵量高及青蒿素對(duì)鐵的敏感性這兩方面特點(diǎn)，青蒿素天然就具有一定的靶向性。而鐵死亡途徑正常激活的關(guān)鍵因素之一也是鐵，這提示青蒿素、鐵死亡及腫瘤三者之間存在緊密聯(lián)系。

Ooko 等發(fā)現(xiàn)了多種青蒿素衍生物與59 個(gè)細(xì)胞系中的20 個(gè)鐵相關(guān)基因有關(guān)，包括轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、乳鐵蛋白等基因，證明了青蒿素及其衍生物與鐵死亡有著密切關(guān)聯(lián)[15]。Yang 等研究表明青蒿琥酯激活了溶酶體功能，然后促進(jìn)鐵蛋白水解，引起鐵濃度的增加[16]。Lin 等的研究發(fā)現(xiàn)了雙氫青蒿素可以在頭頸部腫瘤中引起鐵死亡、周期阻滯和抗血管生成作用，提示雙氫青蒿素通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用[17]。Kong等證明了青蒿琥酯對(duì)肝纖維化具有抑制作用，青蒿琥酯可以引起鐵死亡相關(guān)HSC細(xì)胞增殖，繼而激活鐵死亡。Wang等人在對(duì)蒿甲醚的研究中也證明了這一點(diǎn)，并提出蒿甲醚通過(guò)BRD7-P53-SLC7A11 通路激活鐵死亡。更進(jìn)一步，李等驗(yàn)證了雙氫青蒿素降低細(xì)胞內(nèi)的GSH 水平，增加了細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物水平，提示其通過(guò)鐵死亡來(lái)抑制肝癌細(xì)胞。此外，青蒿素及其衍生物還被證明在胰腺癌、卵巢癌、急性淋巴細(xì)胞白血病[15]中引起了鐵死亡。

然而，也有研究提出了不同的觀點(diǎn)。Ba 等的研究發(fā)現(xiàn)了雙氫青蒿素降低人肝癌細(xì)胞HepG2 和乳腺癌細(xì)胞MCF7 中的鐵濃度，同時(shí)也觀察到細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平的下降，提出了雙氫青蒿素通過(guò)鐵耗竭來(lái)達(dá)到抗腫瘤的目的，這不同于前述研究中基于鐵引起的氧化損傷途徑，提示我們青蒿素及衍生物對(duì)腫瘤的殺傷作用不都包含鐵死亡途徑。

4 總結(jié)與展望

青蒿素對(duì)于腫瘤細(xì)胞具有殺傷作用，這被認(rèn)為與很多機(jī)制有關(guān)，包括細(xì)胞毒作用、周期阻滯和抗侵襲作用等。青蒿素的靶向性、多機(jī)制的特點(diǎn)使得其在抗腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展迅速。鐵死亡作為新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞程序性死亡方式，被認(rèn)為與青蒿素具有緊密聯(lián)系，在青蒿素引起的抗腫瘤中發(fā)揮重要作用。既往研究普遍認(rèn)為青蒿素可以引起鐵死亡，并且與GPX4 的抑制有緊密聯(lián)系，亦有研究表達(dá)了不同觀點(diǎn)，然而是否存在其他因子在這一過(guò)程中發(fā)揮作用還有待進(jìn)一步研究。鐵死亡作為一種不同于已知其他負(fù)性調(diào)控腫瘤的方式，未來(lái)在克服腫瘤耐藥性方面將有更廣闊的的發(fā)展空間。青蒿素與鐵死亡的這種緊密聯(lián)系值得進(jìn)一步深入的研究，為將來(lái)發(fā)揮更大的臨床作用提供理論基礎(chǔ)。本文綜述了近些年青蒿素及其生物通過(guò)鐵死亡途徑發(fā)揮抗腫瘤作用的研究進(jìn)展，希望可以對(duì)廣大研究者有所幫助。