橋本腦病的臨床診治研究進展

杜一平，范 源，劉 濤

（1）云南中醫藥大學臨床醫學院內分泌科，云南昆明 650500；2）云南中醫藥大學第二附屬醫院內分泌科，云南昆明 650200；3）云南省中醫醫院病理科，云南昆明 650500）

橋本甲狀腺炎（hashimoto's thyroditis，HT）又稱為慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、橋本氏病，是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病，多見于女性，主要表現為甲狀腺雙側對稱性、彌漫性腫大，峽部及錐狀葉常同時增大，病理表現為甲狀腺組織多由彌漫性淋巴細胞與漿細胞浸潤形成，可形成淋巴濾泡[1]。橋本甲狀腺炎是兒童期和成人期最常見的甲狀腺疾病分型[2]，其患病率分別為1.2%[3]和5%[4-5]。橋本甲狀腺炎可累及到腦和脊髓，出現腦脊髓病[6]。HT常見的神經和精神并發癥包括神經病、小腦功能障礙、腦病、粘液水腫、昏迷、癡呆、抑郁癥和精神病等[7]。

橋本腦病（hashimoto encephalopathy，HE）是一種與橋本氏病（HT）相關的自身免疫性腦病，伴有自身免疫性抗體增高，臨床表現復雜多樣，多表現為認知功能損傷，精神異常，昏迷，癲癇，肌痙攣等癥狀，同時對激素治療有效。1966 年Lord Brain 等[8]報道了第1 例與HT 相關的腦病，該患者甲狀腺功能正常狀態下出現神經精神異常的癥狀，同時伴有血清甲狀腺抗體滴度的增高，并對糖皮質激素治療有效。HE 通常伴有甲狀腺抗體TPO-Ab和TG-Ab 滴度的升高，病程呈復發-緩解交替或緩慢進展性發展。HE 患病率為2.1/10 萬，平均發病年齡為42 歲，多發于女性[9]，患病率女性和男性比例為4:1[10]。

1 橋本腦病的發病機制

由于HE 發病機制復雜，該疾病有多種名稱：（1）自身免疫性甲狀腺炎相關的激素反應性腦病：強調多數患者對于激素或其他免疫抑制劑治療反應良好、療效顯著；（2）非血管炎性自身免疫性腦膜炎；（3）橋本氏腦炎：強調大多數患者血清免疫學檢查中均出現抗甲狀腺過氧化酶抗體（TPO-Ab）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）的增高；（4）自身免疫性甲狀腺疾病相關性腦病：不僅包含橋本氏甲狀腺炎還包括Graves 病[11]。

HE 是一種與自身免疫性甲狀腺炎相關的自身免疫性疾病，大多表現為腦病和甲狀腺抗體的升高，盡管HE 的發病機制與HT 的關系尚不明確，但對于HE 的發病機制，自1966 年發現該疾病后，學者們提出了不同的可能：（1）自身免疫介導的中樞神經系統（CNS）血管炎；（2）血管源性水腫學說；（3）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）在CNS 促甲狀腺激的毒性作用；（4）自身抗神經細胞抗體或α-烯醇化酶（NAE）抗體對甲狀腺組織和CNS 共有的抗原的自身免疫反應。

（1）自身免疫介導的血管炎，引起腦水腫，造成腦部血流滴灌注，腦脫髓鞘反應甚至昏迷等[12]。目前，還沒有資料表明HE 與HT 的直接相關性，但其在淋巴細胞浸潤的微觀層面也有共同相似之處。HT 是100 多a 前由橋本策發現的一種病理檢查下見于大量淋巴細胞浸潤的甲狀腺腫疾病。淋巴細胞浸潤，包括T 細胞和B 細胞，可導致細胞毒性和凋亡，或通過細胞因子間接影響細胞功能，從而改變其代謝和免疫功能[13]。Tsai S L 等[14]在研究中發現，HE 患者的病理學報告可見血管周圍淋巴細胞浸潤。這些是否代表腦血炎仍存在爭議，而Nolte K W 等人[15]對于1 例HE 患者的研究中發現，淋巴細胞僅見于腦干靜脈和小靜脈，淋巴細胞浸潤較輕，血管炎導致局灶性病灶，而HE 多為彌漫性腦病；（2）血管源性水腫學說：因免疫炎性反應累及血腦屏障，使血腦屏障受損而導致腦內多發性局灶性水腫或彌漫性腦水腫，可累及腦干及皮層，從而出現局灶性神經功能缺失或昏迷等臨床癥狀，并隨皮層激素的應用而迅速緩解；（3）促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的毒性效應致病；（4）自身抗神經細胞抗體或α-烯醇化酶（NAE）抗體與甲狀腺組織和中樞神經系統共有的抗原發生自身免疫反應而致病[16]。腦和甲狀腺同時存在相同自身抗原，抗體作用其共同抗原，故可造成甲狀腺組織和中樞神經系統的共同損傷[17]。Fujii A 等[18]在橋本腦病（HE）患者的人體血清中發現了抗α-烯醇化酶中氨基末端抗體（抗NAE），抗NAE 可視為是診斷HE 的一種特異性生物標志。同時Yoneda M等[19]對于25 例符合HE 診斷標準的患者進行抗NAE 自身抗體檢測，研究發現，HE 患者血清中抗NAE 自身抗體患病率很高，占68%，無腦病的HT 患者占10%，這一結果表明，除甲狀腺自身抗體，抗NAE自身抗體，也可被視為是診斷HE 的血清特異性生物標志之一。

1.1 橋本腦病與甲狀腺抗體有一定關聯

沒有證據表明甲狀腺抗體在HE 發病機制中的具有診斷性作用，但可能與自身免疫異常相關。HE 常伴自身免疫疾病，如：重癥肌無力、腎小球腎炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、干燥綜合征等，并且由于腦脊液的炎性表現，激素治療有效等，可推測HE 屬于自身免疫疾病。Mocellin R等[20]對于一項研究中發現，20 名橋本腦病患者中，（30%）的患者同時患有I 型糖尿病、系統性紅斑狼瘡和干燥綜合征，支持了該觀點。

而大多數學者認為盡管HE 與自身免疫性甲狀腺疾病相關，TPO-Ab 和TG-Ab 為鞘內合成，但其滴度檢測僅有助于HE 的診斷和治療反應的參考標志。Ferracci F 等[21]卻在對6 名HE 患者及21 名其他神經系統疾病對照患者中研究發現，只有HE患者的腦脊液中發現了甲狀腺自身抗體和循環免疫復合物（CIC），且甲狀腺功能正常，對HE 患者高劑量甲基潑尼松龍治療后，癥狀均明顯改善且血清和腦脊液中甲狀腺自身抗體滴度降低。Alixandria A 等[22]認為HE 是自身免疫性甲狀腺炎的一種并發癥。然而，Mocellin R 等[20]研究發現，由于血漿甲狀腺抗體對診斷HE 特異性較低，改為檢測疑似HE 患者的血液和腦脊液，腦脊液中甲狀腺抗體異常升高者占62%～75%，然而在確診患有HE 的患者的腦脊液中并不能準確檢測到甲狀腺抗體的增高。盡管甲狀腺自身抗體在HE 疾病中的致病作用尚不清楚，但血清甲狀腺抗體在疾病的非活動期明顯存在，甲狀腺抗體可作為HE 的輔助診斷，在不明原因的急性和亞急性腦病患者中可以進行甲狀腺抗體和CIC 的檢測，檢測若為陰性，可相對作為HE 排除診斷的指標之一。

1.2 橋本腦病患者與甲狀腺功能變化

HE 大多數發生在甲狀腺功能減退和甲狀腺功能正常的患者中，少數患者伴甲狀腺功能亢進。Chang J S 等[23]通過對文獻中大量病例的分析研究中發現HE 的患者中跟據甲狀腺功能區分，可表現為伴有亞臨床甲狀腺功能減退者占35%，甲狀腺功能正常者占30%，明顯甲狀腺功能減退者占20%，甲狀腺功能亢進者占7%左右。HE 多伴有甲狀腺抗體升高，并且同時患有甲狀腺功能減退者居多，腦病是否由甲狀腺功能減退引起，甲狀腺功能減退危象可導致大腦功能紊亂，包括警覺性、情緒和認知能力下降，甚至粘液性水腫性昏迷，還可導致低幅度腦電圖改變和腦脊液蛋白濃度的升高。所有這些變化均可通過左甲狀腺素治療得到改善[24]。

然而甲狀腺激素水平的升高和降低均可能會影響大腦功能，臨床中甲狀腺毒癥，會發生甲狀腺激素的升高，可形成甲狀腺風暴，也可影響大腦功能，也會表現為行為意識的改變甚至昏迷等。但HE 不同于甲狀腺毒癥和甲減危象，這些神經系統并發癥很大程度上同甲狀腺激素水平有關，而與其他已知原因無關，況且目前暫無資料顯示HE 的意識行為變化同甲狀腺功能亢進或減退相關[25]。由于HE 病情表現復雜多樣，且與許多神經系統性疾病癥狀相似，容易造成誤診和漏診，所以需要與其他疾病進行鑒別，減少誤診和漏診的發生，因此，早期診斷和及時治療尤為重要。

2 臨床表現

HE 臨床表現復雜，并且無特異性癥狀，易與朊蛋白病、癲癇持續狀態、邊緣性腦炎、急性播散性腦脊髓炎等疾病造成混淆，容易造成誤診、漏診影響治療[26]。臨床表現可分為兩種：（1）血管炎型且以中風樣為發作特點，起病急，同時可能伴有意識模糊、認知障礙、癲癇等癥狀；（2）伴有精神逐步惡化的漸進擴展型，初期病情隱匿，伴有嚴重記憶障礙、癡呆、焦慮、亢奮、淡漠、自閉等癥狀，意識可能逐漸或相當快速轉化為嗜睡甚至昏迷，癲癇頻繁發作，也會出現共濟失調、震顫、肌痙攣等癥狀[27]。腦病通周常在一發生，通常表現為復發或緩解的過程[28]，通常認知功能障礙，包括記內憶或語言功能障礙；癲癇發作包括局灶性癇病、全身性癲癇、復雜部分發作性癇病和癥狀性癇病。Mocellin R 等[20]研究發現，HE 可能被診斷為不明原因性癲癇或腦病，癲癇是成年人最常見的HE 表現之一，而全身強直-陣攣發作的癲癇是兒童最常見的癲癇表現；震顫包括眼球震顫和鄂部震顫[19]。

HE 多以神經系統癥狀為主要表現，Chang J等[23]在研究中發現，臨床表現中伴有癲癇和意識障礙的患者占51%，伴有認知障礙和記憶障礙患者占48%，伴有肌痙攣患者占32%，產生幻覺和患有精神疾病的患者占26%，伴中風癥狀患者占21%，出現震顫和非自主運動患者占12%，伴有語言功能障礙者占8%，產生共濟失調者占6%。

其中，Yujin Lee 等[29]研究發現，既往沒有精神病史和精神異常表現的患者中，同時出現緊張和妄想綜合征，可能是HE 的一種新表現癥狀。這些癥狀包括情緒不穩定、人格改變、幻覺、癲癇發作、精神錯亂和認知能力下降等，臨床可能會作出錯誤判斷，如誤診為：精神性抑郁癥、偏執型精神分裂癥、躁郁癥或老年癡呆癥狂躁期。臨床對出現精神異常等患者應考慮對其進行甲狀腺功能的全面評估，包括對自身抗體、腦電圖、腦脊液等分析，避免出現誤診、漏診，同成年一樣，兒童人群表現也不盡相同，通常表現為認知功能下降甚至神經精神錯亂、癲癇發作和產生幻覺等，同樣，女孩患病率仍較男孩患病率高[30]，老年人群中大多表現為認知的功能受損[31]。

HE 還伴有一些特殊臨床表現，可作為HE 發作或反復的提示性表現，如全身自感不適、頭痛、疲乏、肌痛還可伴有發燒等癥狀[19]。TingtingLu 等[32]通過對1 例患有HE 的21 歲女性報道，發現癲癇發作后發燒可能是HE 的臨床表現之一，由于自身免疫介導的中樞神經系統血管炎被認為可能是HE的發病機制，所以發燒可能是一種炎性表現，該患者的中樞神經系統（CNS）癥狀包括復發性全身性癲癇、意識水平低下、認知障礙和精神癥狀。在腦電圖和腦脊液中檢測慢波，腦脊液蛋白升高，甲狀腺抗體水平升高，該表現符合HE 的診斷標準，但同時應與甲狀腺風暴進行鑒別。甲狀腺風暴的中樞神經系統表現為躁動、精神錯亂、精神病、昏迷、癲癇發作和昏迷，與HE 相似，但通過Burch和Wartofsky[33]提出的一個診斷甲狀腺風暴的點量表，其中45 分及以上的分數高度可提示甲狀腺風暴，通過評分測試鑒別兩種疾病，但同時也要考慮甲狀腺狀態。

3 實驗室檢查

HE 以神經精神癥狀表現為主，主要表現為癲癇、肌痙攣、共濟失調和認知功能障礙等。HE 在實驗室檢查中表現復雜多樣，實驗室檢查主要包括以下幾個方面：（1）甲功檢查：甲狀腺功能正常或輕度減退，促甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性，以甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）升高明顯，幾乎100%存在；Chong J Y 等[24]研究的85 例中有60 例檢測到多個抗體占71%，20 例中1 個抗體值正常占24%。甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）增高，幾乎是診斷HE 的必要條件之一；（2）腦電圖，90%可顯示異常，多呈彌漫性慢波，可有癲癇波；（3）腦脊液，蛋白水平輕到中度升高，同病程長短相關，細胞數多為正常[17]；（4）MRI：大多顯示正常，部分MRI 可顯示腦白質多病灶異常信號，表現為T2/FLAIR 序列異常高信號，MRI 還可表現為缺血性改變、血管炎、血管性水腫、脫髓鞘等[34]；T2/FLAIR 序列異常高信號可位于大腦半球、小腦、腦干、丘腦、基底節等不同病位并且可以合并腦萎縮，融合性腦白質（灰、白質）可呈稍長或等T1、長T2 斑狀信號。Grommes C 等[35]認為HE是一種獨立于甲狀腺疾病的自身免疫性甲狀腺疾病的神經并發癥，且MRI 發現大約50%的自身免疫性甲狀腺炎（SREAT）患者在T2 白質和液體衰減反轉恢復（FLAIR）成像高信號改變，且無明顯強化，所以結合甲狀腺自身抗體的檢測，可共同作為HE 的鑒別診斷。不同疾病階段MRI 表現不同，HE 通過激素治療后，異常病灶可消失，MRI 顯示陰性。盡管HE 的臨床表現和MRI 表現均無明顯特異性，HE 的診斷仍依賴于臨床癥狀，但MRI 仍是診斷HE 的重要輔助手段之一[28]；（5）核磁共振或CT 多顯示正常，也可表現為非特異性或輕度萎縮樣改變。至今為止，腦電圖、腦脊液和核磁共振尚無法明確對HE 進行診斷[36]。

4 診斷及治療方案

對于橋本腦病的診斷目前尚無標準，一般認為符合以下條件即可被納入臨床診斷標準：（1）表現為神經精神異常，包括認知功能障礙、癲癇發作、中風樣發作以及肌痙攣和震顫等一些自身行為的改變；（2）伴有甲狀腺自身抗體TPO-Ab 和TG-Ab 升高；（3）根據臨床表現排除全身性疾病，如敗血癥、肝衰竭、腎功能衰竭，通過腦脊液分析排除感染所導致的腦膜炎、腦炎、神經疾病等，腦電圖排除癲癇疾病，影像學排除血管腫瘤性疾病等；（4）對于激素等治療敏感，效果反應良好。

目前對于HE 的治療，可選擇以下幾種治療方案：（1）糖皮質激素治療，通常對于HE 的治療，筆者大多首選該療法，但過早中斷用藥會引起復發，糖皮質激素藥物是HE 治療的首選藥物。治療方法通常選用甲潑尼龍500～1 000 mg/d 沖擊治療，5 d 后改為口服潑尼松60～80 mg/d 治療，通常1至6 周內可緩解，治療4～6 周后可逐漸減低藥量，一般不低于6 個月，或者靜脈注射使用高劑量的甲基強的松龍等。（2）單純選用甲狀腺素治療，但也存在很大的爭議，Kothbauermargreiter I 等[27]回顧文獻資料中發現，對于臨床中出現的HE 患者或同時伴有甲狀腺功能減退的患者，單獨使用左甲狀腺素片治療后17%可得到改善，若聯合使用左甲狀腺素片和激素治療，可達到40%改善。相關研究報告顯示：約55%的HE 患者可出現亞臨床甲狀腺功能減退或明顯甲狀腺功能減退，其中17%的患者對左甲狀腺素片治療有效，40%對左甲狀腺素片和糖皮質激素治療有效，有些患者對左甲狀腺素片治療反應不敏感[24]。Brain L 等[8]對1 例49 歲患有橋本腦病且同時患有甲狀腺功能減退的患者使用強的松龍激素治療，3 月后無明顯改善，后單純服用左甲狀腺素片，其神經癥狀得到緩解，說明左甲狀腺素片治療有效。Grommes C 等[33]對1 個患HE 的14歲女孩進行地塞米松治療2 周后療效不佳，病情反復發作，后改用短期地塞米松配合長期左甲狀腺素片治療，病情得到有效控制。（3）其他形式的免疫調節方法，包括靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換法，可用于激素治療無效或對激素治療產生耐藥性的患者[36]。（4）還可以聯合使用其他免疫抑制性藥物，如環磷酰胺、甲氨蝶呤等聯合使用。（5）HE 患者容易患有骨質疏松，可能與長期服用激素藥物有關。臨床治療可配合阿侖膦酸鈉片等藥物，補充鈣和維生素D。（6）目前對于HE 的糖皮質激素治療可選用多種治療方案，服用劑量和時間可能有所不同，但通常為短時間內大劑量給藥，隨后逐漸減少藥量，6～12 月內可停藥[25]。還可以選用小劑量治療方法為：在3～5 d 內連續1 g/d，盡管劑量較小，但仍可用于自身免疫性疾病，還可避免感染等副作用，低劑量口服激素可用于急性腦病，當腦水腫為主要癥狀時，還可以選用甘露醇注射，如果復發還可以選用脈沖療法，可與甲強龍結合[20-25]。

甲狀腺抗體增高是HE 的臨床特征之一，還包括中風樣發作，認知功能障礙以及一些自身行為的改變等神經精神疾病，此外肌痙攣可能是HE 的發病先兆。所以要注意監測病情，給予補液、鎮痛等治療。通常，癲癇發作需要進行抗癲癇治療，對于出現的神經精神癥狀，還應給予抗精神藥物治療，如奧氮平和利培酮等，一些患者可能會對糖皮質激素藥物產生耐藥性，故糖皮質激素治療并不適用于所有人群。

5 展望

至今為止，腦電圖、腦脊液和核磁共振尚無法明確對HE 進行診斷，目前，還沒有相關資料可以證實甲狀腺球蛋白抗體升高與HE 的嚴重程度具有明顯相關性。然而，可將甲狀腺球蛋白抗體增高作為HE 的診斷指標之一，如果抗體陰性可作為HE的排除診斷。除了臨床特征外，腦電圖、腦脊液，MRI 已成為HE 診斷的重要輔助檢查，臨床中如果遇到未知原因的認知功能障礙，精神異常，昏迷，癲癇，以及表現有共濟失調，肌肉震顫的患者，尤其女性患者，應及時結合甲狀腺抗體和腦電圖、MRI 等相關檢查，考慮HE 的可能，及時治療。