有機(jī)磷阻燃劑對(duì)核受體影響的研究進(jìn)展分析

李軍陶 毛露潔 張昊宇

浙江中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 浙江 杭州 310000

1 有機(jī)磷系阻燃劑

隨著鹵代阻燃劑逐漸消失在人類(lèi)的視野里，與之相比具有低煙、低腐蝕、價(jià)格低廉等特點(diǎn)的有機(jī)磷阻燃劑被廣泛應(yīng)用于家具、建筑、滌綸等織物材料行業(yè)以及其他的行業(yè)中。在美國(guó)的1994-2006年間，TDCIPP、TCIPP、TPHP等三種OPFRs的年生產(chǎn)量增加到3萬(wàn)多噸。由此可見(jiàn)，有機(jī)磷阻燃劑發(fā)展速度之迅速，需求量之大[1]。OPFRs通過(guò)非化學(xué)鍵被添加到產(chǎn)品中，因此很容易釋放到我們所生活環(huán)境中，致使環(huán)境受到污染，也帶來(lái)大量生命體的健康問(wèn)題。有研究證明，TDCPP會(huì)造成大鼠體重明顯下降，引起大鼠肝臟細(xì)胞損傷、合成功能下降，造成肝臟代謝功能紊亂，使肝臟遭受?chē)?yán)重的損傷[2]，危害大鼠的生命健康。

2 OPFRs對(duì)各種激素類(lèi)核受體生理作用的影響

2.1 OPFRs對(duì)甲狀腺激素受體的影響

甲狀腺激素（Thyroidreceptor hormone，TH）是一種非甾類(lèi)激素即非類(lèi)固醇激素，該類(lèi)激素的種類(lèi)和數(shù)量都很多，它們?cè)谌梭w的各個(gè)部位發(fā)揮功能，維持機(jī)體的穩(wěn)定。一旦他們的NRs功能異常，會(huì)使得他們無(wú)法發(fā)揮本身的效用，從而造成對(duì)機(jī)體的危害。甲狀腺激素受體（THR）由于本身的這一顯著特質(zhì)，會(huì)受到該激素的調(diào)節(jié)作用，導(dǎo)致機(jī)體合成TH的基因被TDCIPP影響，無(wú)法正常合成TH，引起機(jī)體內(nèi)部的TH減少，減弱甲狀腺/甲狀腺激素受體下游信號(hào)通路，從而增加了患甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 OPFRs對(duì)過(guò)氧化物酶增殖物激活受體的影響

過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（Peroxidaseproliferatorsacti vatereceptors，PPAR）有三個(gè)亞型：PPAR(α)、PPAR(β)、PPAR(γ)，對(duì)腫瘤和代謝性疾病都有很好的調(diào)節(jié)作用。研究表明三(2-丁氧基乙基)磷酸鹽(TBOEP)在測(cè)試的最高劑量水平上與PPAR有較大的結(jié)合潛力，磷酸酯和PPAR的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，減少了機(jī)體內(nèi)的PPAR數(shù)量，影響PPAR與其配體的結(jié)合，從而削弱了其在體內(nèi)的作用。

2.3 OPFRs對(duì)類(lèi)固醇類(lèi)激素受體的影響

（1）OPFRs對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素受體的影響

腎上腺皮質(zhì)激素是一種類(lèi)固醇激素，即甾類(lèi)激素，其包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素等。有研究將鹽皮質(zhì)激素受體暴露于0.5μMTBOEP中，等待足夠的時(shí)間后，與對(duì)照組相比，大多數(shù)與鹽皮質(zhì)激素受體(MR)表達(dá)的基因(11βhsdube2i,adrb2b)顯著下調(diào)，可見(jiàn)，TBOEP可以影響MR介導(dǎo)的內(nèi)分泌過(guò)程。OPFRs對(duì)糖皮質(zhì)激素受體（GR）也有不利的影響，研究發(fā)現(xiàn)OPFRs具有通過(guò)GR對(duì)人的內(nèi)分泌系統(tǒng)造成影響的潛能。

（2）OPFRs對(duì)性激素受體的影響

在一些研究中提到TPP和TCEP可改變睪丸中調(diào)節(jié)類(lèi)固醇產(chǎn)生的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，表明OPFRs可能會(huì)抑制雄激素生成。在關(guān)于斑馬魚(yú)胚胎雌激素受體(ER)的研究中發(fā)現(xiàn)，暴露于0.5μMTBOEP時(shí)ER相關(guān)基因（er1、er2a、er2b）和其下游的相關(guān)基因（vtg4,vtg5,prg,ncorncoa3）明顯上調(diào)，表明TBOEP能干擾ER下游相關(guān)通路。除母本化合物外，OPFRs的代謝物也表現(xiàn)出對(duì)人類(lèi)NRs的激動(dòng)性和拮抗活性，3羥基苯基二苯磷酸鹽和4-羥基苯基二苯磷酸鹽是三苯磷酸鹽羥基化的代謝產(chǎn)物，他們表現(xiàn)出比母本更強(qiáng)的ERa和ERb激動(dòng)活性，同時(shí)也表現(xiàn)出孕烷X受體(PXR)的激動(dòng)活性以及與TPHP相同水平的AR拮抗活性。大多OPFRs對(duì)激素都有激動(dòng)活性和拮抗活性，通過(guò)該方式干擾激素的功能，造成機(jī)體的代謝紊亂，增加了代謝性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 OPFRs對(duì)孤兒受體的影響

除類(lèi)固醇和非內(nèi)固醇類(lèi)受體外，OPFRs對(duì)孤兒受體的干擾并沒(méi)有在本綜述里列舉出來(lái)，但這并不代表有機(jī)磷阻燃劑對(duì)它沒(méi)有影響，只是目前對(duì)于該類(lèi)核受體的研究相比而言較少。作為核受體超家族的成員之一，它包括正肝X受體(liverXreceptors,LXRs)、法尼醇受體(farnesoidxreceptor,FXR)和肝受體同源物-1(liverreceptorhomo-logy-1,LRH-1)等，這些核受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑在調(diào)節(jié)膽固醇和膽汁酸代謝平衡方面起著非常重要的作用。LXR基因敲除的小鼠進(jìn)一步證實(shí)ABCA1、ABCG1、ABCG5、AB-CG8均為L(zhǎng)XR的靶基因，LXR通過(guò)調(diào)節(jié)這4種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的生成從而維持膽固醇代謝的平衡。孤兒受體是核受體超家族中不可分割的一部分，和其他受體一樣，在維持和調(diào)節(jié)機(jī)體的平衡上發(fā)揮著重要的作用。

3 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，有機(jī)磷阻燃劑雖然取代了溴代阻燃劑成為當(dāng)今阻燃增塑方面的熱點(diǎn)對(duì)象，但是其對(duì)環(huán)境和生命體的污染干擾作用也逐漸顯現(xiàn)。OPFRs一方面通過(guò)影響激素及其受體合成的相關(guān)基因，使其合成路徑受到破壞，難以發(fā)揮生理學(xué)效應(yīng)，導(dǎo)致代謝性疾病的發(fā)生；另一方面，OPFRs對(duì)很多激素受體存在拮抗和激動(dòng)作用，異常激活或拮抗激素類(lèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)通路均會(huì)導(dǎo)致肥胖、二型糖尿病等慢性疾病的發(fā)生。然而，目前OPFRs對(duì)核受體的影響研究多數(shù)集中在甾類(lèi)激素如雌激素和雄激素上，對(duì)其他激素特別如瘦素、脂聯(lián)素等脂肪分泌的激素受體的調(diào)控研究較少。全面篩選及研究OPFRs對(duì)核受體的調(diào)控作用能為有機(jī)磷阻燃劑的健康風(fēng)險(xiǎn)提供毒理學(xué)數(shù)據(jù)。