特發(fā)性肺纖維化與胃食道返流研究進展

陳宇平 朱 毅

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種慢性、進行性的間質(zhì)性肺疾病，自確診起中位生存期一般為3～5年。IPF的病因至今未明，但肺泡上皮細胞相關(guān)的發(fā)病機制越來越受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，某種未知因素持續(xù)作用于肺泡上皮細胞，導致肺泡上皮細胞發(fā)生損傷或調(diào)亡；上皮下間質(zhì)由于持續(xù)暴露而發(fā)生了以成纖維細胞活化為特點的過度修復過程，最終形成肺纖維化[1-2]。上皮細胞的損傷或調(diào)亡可能與遺傳易感性、吸煙、年齡、某些藥物、木材和金屬粉塵暴露以及病毒感染等有關(guān)。由于IPF患者中胃食道返流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)發(fā)生率高，GERD導致的微量胃內(nèi)容物吸入可能是IPF肺泡上皮細胞損傷的原因之一；治療GERD來改善IPF預后的思路受到普遍關(guān)注。本文結(jié)合近年的資料，對GERD與IPF發(fā)生的關(guān)系和IPF患者中抗酸和抗返流治療的療效做一綜述。

一、慢性吸入與IPF特點的比較

GERD導致的微量、持續(xù)吸入可能造成肺損傷。但臨床上吸入造成的影響，與IPF的表現(xiàn)具有一定差異。

1. 吸入性炎癥的臨床過程與IPF存在差異： 吸入性炎癥的臨床表現(xiàn)可以從危及生命的急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)，到腦血管疾病患者中常見的吸入性肺炎[3]。但吸入性炎癥大多遵循炎癥性疾病的臨床經(jīng)過，即病情痊愈或惡化，一般不產(chǎn)生IPF那樣持續(xù)進展的過程。

2. 吸入性炎癥的影像特點不同于IPF： 吸入性炎癥的影像通常為炎癥樣浸潤影或毛玻璃樣陰影[4]。根據(jù)ATS/ERS指南，IPF的高分辨率CT(HRCT)特點主要為蜂窩樣改變。IPF患者的病情可以不同，但影像學特征基本一致。這與吸入性炎癥的特點存在很大差異。沒有報道證實吸入性炎癥可以演變?yōu)榉涓C肺。因此從影像學角度，GERD無法被認為是IPF最初發(fā)生的因素。

3. 吸入性炎癥的肺部病理表現(xiàn)與IPF存在差異： 吸入性炎癥病理可見細支氣管炎、異物巨細胞以及含有大量脂質(zhì)的肺泡巨噬細胞[5]。在實驗動物可見以支氣管為中心的炎癥和機化性肺炎[6]。吸入也可造成人類的機化性肺炎[7]。而IPF的主要病理特點除纖維化以外，是廣泛的肺泡上皮細胞凋亡以及成纖維細胞的抗調(diào)亡傾向。吸入性炎癥除了沒有纖維化和廣泛的上皮細胞凋亡外，其炎癥過程中的肌成纖維細胞會自然凋亡[6]。兩者的病理特點明顯不同。

4. GERD和IPF發(fā)病率存在明顯不同： GERD在人群中的發(fā)生率較高，西方國家為10%～20%，亞洲國家為6%～10%。但IPF在人群中的發(fā)病率僅為50/100 000或更低。GERD從概率上不可能是IPF的主要致病因素。GERD對肺的影響主要體現(xiàn)在肺功能上。有研究發(fā)現(xiàn)，抗返流手術(shù)可改善GERD患者的FVC、FEV1/FVC和FEF 25-75。說明GERD對氣道功能會造成一些影響[8]。

雖然吸入性炎癥與IPF存在諸多不同，但不能排除這樣一種可能，即：在一個存在廣泛肺泡上皮細胞凋亡的肺臟，吸入導致的損傷的表現(xiàn)與常人不同。IPF患者的BALF中，可以檢測出較高的酸度[9]。這種刺激在正常人可能并不會導致肺纖維化，但對于上皮細胞已經(jīng)損傷的IPF患者，也許能夠啟動一種不為我們熟悉的過程：即沒有典型的臨床表現(xiàn)和炎癥浸潤影，而僅僅是氣喘和纖維化。雖然此時GERD仍不屬于IPF最初的發(fā)病環(huán)節(jié)，但已經(jīng)成為其最重要的推動因素。該假設的確認還有待循證醫(yī)學證據(jù)的積累。但就目前而言，GERD導致IPF的猜測仍是缺乏依據(jù)的。

二、GERD與IPF病情的關(guān)系

Raghu等[10]發(fā)現(xiàn)87%的IPF患者存在GERD，高于一般人群。機制可能與肺纖維化導致肺容積縮小、胸內(nèi)負壓增大、跨膈壓增加有關(guān)。這種機制導致的胃內(nèi)容物返流，隨著纖維化的加重而更為頻繁，但多達90%的GERD患者沒有明顯癥狀[11]。Allaix等[12]比較了IPF合并GERD與單純GERD，發(fā)現(xiàn)雖然食管下段的括約肌張力和蠕動在兩組均正常，但IPF合并GERD的患者食管上段括約肌張力更低、近端食管酸液暴露更嚴重，提示IPF患者的吸入風險更高。隨著近端返流的加重，BALF中的胃蛋白酶含量也會增加[13-14]。研究發(fā)現(xiàn)，病灶左右不對稱的IPF患者GERD的發(fā)生率更高。在這些患者中，睡眠時位于下部的肺臟具有更明顯的纖維化和更快的進展速度。該研究直接提示GERD所致的吸入可能是IPF進展的重要因素[15]。GERD對纖維化的促進關(guān)系不僅限于病灶不對稱的患者[16]。除纖維化以外，返流還會導致肺功能的減退和急性加重頻率的增加[17-18]。此外，GERD還與肺移植患者的閉塞性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans syndrome, BOS)有關(guān)。在肺移植術(shù)后的患者中，合并GERD的患者具有更高的BOS發(fā)生率；GERD嚴重的患者，BOS也更嚴重[19]。D'Ovidio等[20]也發(fā)現(xiàn)，肺移植術(shù)后在BALF中檢出膽酸的患者，BOS的發(fā)生率更高。

三、IPF患者的抗酸藥物治療

Lee等[21]242例IPF患者中，51%接受了抗酸治療。抗酸治療的患者FVC下降的速率更慢，發(fā)生急性加重的比例更低，生存期更長。未使用抗酸藥物的患者中位生存期為896 d，使用抗酸藥物治療的患者中位生存期為1 967 d，經(jīng)過抗酸治療的患者還具有更低的放射學纖維化評分[22]。Raghu等[23]的研究也表明，使用抗酸藥物治療GERD，可降低IPF患者的死亡率及急性加重次數(shù)。亞洲的一項研究發(fā)現(xiàn)使用抑酸劑時間在4個月以上的患者，其IPF相關(guān)病死率低于抑酸不到4個月的患者[11]。PPI本身還具有抗炎和減輕肺纖維化的作用[24-25]。爭議主要來自Kreuter等[26]對三個吡非尼酮研究(CAPACITY 004, CAPACITY 006和ASCEND)的數(shù)據(jù)作出的分析。624例IPF患者中有47%使用了抗酸治療。在52周的觀察期內(nèi)，無論在疾病進展、全因病死率、IPF相關(guān)病死率、FVC變化和入院率等方面，兩組均無顯著性差異。造成該結(jié)果的原因可能與研究對象的不同有關(guān)。CAPACITY和ASCEND研究排除了等待肺移植的患者，與IPFnet的STEP、ACE研究相比[21-22]，前者患者的FVC基礎(chǔ)水平高于后者，GERD程度也較后者為輕，因此抗酸治療前者的獲益可能不如后者；其他因素如觀察時間較短、樣本例數(shù)不足等也可能對結(jié)論造成一定影響[26]。另外，即使在存在GERD的IPF患者中使用了抗酸劑，但在重復進行胃食道返流監(jiān)測時，仍有63%的患者被認為是治療力度不足的[27]，因此抗酸藥物的劑量也可能對結(jié)果造成影響。最后，盡管質(zhì)子泵抑制劑可以對抗酸返流，但它并不能抑制返流本身或減輕非酸返流。Kauer等[28]研究了53例GERD患者，發(fā)現(xiàn)其中有2/3的返流物性質(zhì)都是混合性的。這可能是為什么部分患者使用質(zhì)子泵抑制劑治療效果不佳的原因。Kilduff等[29]在IPF伴有咳嗽的患者中使用了高劑量的抑酸劑，發(fā)現(xiàn)酸返流事件雖然顯著減少，但非酸返流事件卻明顯增加。提示抑酸治療無法解決返流帶來的所有臨床問題。總的說來，IPF患者可以從抗酸治療中獲益。2015年ATS/ERS/JRS/ALAT聯(lián)合頒布的IPF治療指南中，認為抗酸藥物治療適用于所有IPF患者，有益于患者的肺功能和生存獲益。但由于抗酸治療的最佳劑量有待明確、抗酸治療對非酸返流無效以及肺部感染等副作用的原因，抗酸藥物目前暫列為有條件推薦使用的藥物。

四、IPF患者合并GERD的外科手術(shù)治療

IPF中GERD帶來的問題并不能完全通過抑酸劑來解決，因為抑酸劑雖然能降低返流物的酸度，但無法控制如膽酸等構(gòu)成的非酸返流。已發(fā)現(xiàn)IPF患者的BALF中具有較高的膽酸濃度[9]。膽酸在體外可激活肺泡上皮細胞和肺成纖維細胞[30]；動物實驗證明，慢性膽酸吸入可導致肺纖維化[31]。Borges等[32]報道了84例等待肺移植的IPF患者，團暴露時間(bolus exposure time, BET)較高的患者急性加重和死亡數(shù)量更多，但酸返流與患者病情的關(guān)系不明顯，說明非酸返流可能起著主要的作用。這些現(xiàn)象使得單純的PH檢測的不足被臨床認識，腔內(nèi)阻抗監(jiān)測由于能發(fā)現(xiàn)無酸返流而被臨床廣泛采用。如果檢測到非酸返流，同時抑酸劑效果不佳，或考慮到長期抗酸治療的潛在風險如感染、電解質(zhì)吸收不良和藥物副作用等，就可能需要考慮外科治療方式。Linden[33]在一項等待肺移植的IPF患者所進行的GERD相關(guān)治療的研究中，發(fā)現(xiàn)行胃底折疊術(shù)的19例患者氧合未再惡化，而未進行手術(shù)的31例對照患者氧合進行性下降。Lee在一項涉及204例IPF患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)進行胃底折疊術(shù)的患者中位生存時間為2 252 d，未進行該術(shù)的患者中位生存時間為1 019 d。提示手術(shù)可能通過減少酸、弱酸和非酸返流獲得優(yōu)于服藥的效果[22]。目前正在進行的WRAP-IPF研究 (NLM identifier: NCT01982968)評估了來自美國6個中心的IPF+GERD病例。29例進行了抗返流手術(shù)，另29例未手術(shù)。發(fā)現(xiàn)手術(shù)患者在48周時FVC下降了0.05 L而未手術(shù)患者下降了0.13 L。手術(shù)患者的急性加重、呼吸相關(guān)的住院次數(shù)和死亡人數(shù)更少，但上述參數(shù)未達到顯著性差異。這可能與樣本較小有關(guān)。該研究的另一個意義，是比較藥物和手術(shù)對IPF合并GERD的治療哪個更優(yōu)，值得關(guān)注[34]。

五、肺移植患者的抗GERD治療

與IPF患者主要防止纖維化進展不同，肺移植患者主要防止的是以閉塞性細支氣管炎(bronchiolitis obliterans, BO)為病理表現(xiàn)的慢性排異。由于肺移植術(shù)后GERD發(fā)生率可高達48%～76%；且這種返流伴隨著較明顯的胃酸和膽酸的吸入，Griffin等[35]研究了18例肺移植術(shù)后1個月內(nèi)的患者，15例患者中有11例在BALF中檢測出胃蛋白酶，因此BO的發(fā)生，與GERD可能有關(guān)。雖然使用了抗酸藥物，但以膽酸返流為特點的非酸返流仍可見于50%的肺移植術(shù)后患者，BALF中也可檢測出膽酸[36]。由于膽酸是BOS發(fā)生的重要因素[37]，因此抗返流手術(shù)相比于抗酸藥物可能更有利于BOS的防治。Fisichella等[38]將BALF中的胃蛋白酶作為判斷吸入的指標，發(fā)現(xiàn)胃蛋白酶在進行了LARS術(shù)的患者BALF中僅有極低的濃度，直接證明了LARS在防止吸入方面是有效的。Davis等[39]報道了43例肺移植后發(fā)生BOS的患者接受胃底折疊術(shù)的轉(zhuǎn)歸。患者的肺功能有所改善，部分患者的BOS得到緩解。但較早施行LARS手術(shù)對預防BOS并發(fā)癥具有更積極的意義[40]。研究人員比較了14例肺移植術(shù)后早期(3個月內(nèi))進行胃底折疊術(shù)與62例肺移植術(shù)后較晚進行抗返流手術(shù)(平均在移植后2年)的患者，發(fā)現(xiàn)早期手術(shù)者在1年和3年時間100%不存在BOS，而未早期行LARS的返流患者在1年和3年的BOS發(fā)生率為96%和60%。行LARS術(shù)的患者1年和3年的生存率均為100%，而后者僅為92%和76%。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6個月內(nèi)進行LARS在移植物損傷方面優(yōu)于6個月以后進行LARS的患者。但術(shù)前和術(shù)后早期進行抗返流手術(shù)，在預防肺損傷方面無顯著差異[40]。

六、治療OSA的意義

IPF患者中OSA比例高。OSA在應用抗酸治療的患者中也更多。OSA與夜間GERD相關(guān)。OSA加重GERD的機制，可能是胸腔內(nèi)負壓的增加，通過反復的“牽拉”，降低了下位食道的括約肌張力，促使返流發(fā)生。說明GERD+OSA的患者更需要關(guān)注，意味著返流和吸入的程度更加嚴重。以CPAP治療OSA可減少夜間GERD的發(fā)生。但是，OSA的治療是否能夠減輕IPF患者的GERD或吸入，還需要更多的循證醫(yī)學支持[21]。

距Mays提出肺纖維化與吸入的關(guān)系之后40多年的今天，胃食道返流是否能引發(fā)間質(zhì)性肺炎還缺乏依據(jù)。但GERD作為一種IPF進展的因素已得到大量文獻的支持。抗酸治療可改善患者的肺功能、減少急性加重并延長生存時間。指南有條件地推薦在所有IPF中使用抗酸藥物。有限的證據(jù)表明，抗返流手術(shù)可能較藥物治療效果更優(yōu)。在預防肺移植患者的BO方面，抗返流手術(shù)的作用得到了肯定。可以想象，如果返流癥狀難以控制或有客觀證據(jù)證明仍存在嚴重的返流，手術(shù)將是可以考慮的選項。近年來，多數(shù)治療IPF的新藥都是通過抑制纖維增生、細胞外基質(zhì)的合成和沉積來改善纖維化的。它們與藥物及手術(shù)抗返流治療聯(lián)用，有可能進一步增加患者的獲益。