重復經顱磁刺激在神經退行性疾病中的應用進展

黃 熠， 劉 新， 王玉鳳， 王曉明

川北醫學院附屬醫院神經內科，南充 637000

神經退行性疾病是由神經結構進行性退變和特定神經元群功能喪失而引發的一類疾病，以選擇性神經元功能障礙和認知功能下降為主要表現。主要包括帕金森氏病(Parkinson’s disease, PD)、阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)、亨廷頓病(Huntington’s disease, HD)和肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)、多系統萎縮(multiple system atrophy, MSA)等[1]。目前尚無有效的治療方法，隨著人類壽命延長，神經退行性疾病發病率逐漸增加。故未來將有更多的人受到神經退行性疾病的影響。因此，神經退行性疾病的防治是目前研究重點。

經顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是運用磁場脈沖使神經元細胞去極化并誘發電位改變，調節大腦皮質興奮性和功能的技術。最早由Barker于1985年提出用于人腦功能研究，并逐漸發展成為一種安全有效的神經調節技術。主要包括單脈沖TMS、雙脈沖TMS及重復TMS(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)，其中rTMS具有無痛、損傷小、操作簡便、安全可靠等優點，應用最為廣泛。rTMS產生規律重復的脈沖波，引起神經元幾分鐘到數小時的電活動變化，療效可維持數周至數月，故rTMS可作為治療神經退行性疾病的重要手段[2-3]。本研究就rTMS治療神經進行性疾病的臨床研究進展作一綜述。

1 rTMS治療PD

目前，治療PD以藥物治療為主，但可能引起諸多副作用。故大量學者將rTMS運用于治療PD中，并且取得了顯著效果。研究[4-7]發現，rTMS不僅可改善PD患者運動功能，也可明顯改善PD患者伴發吞咽困難、抑郁。Khedr等[4]納入PD患者52例，并運用rTMS對患者進行磁刺激[刺激參數：頻率20 Hz，持續5 s，間隔25 s，每天共計2 000個脈沖，持續10 d，刺激強度為靜息運動閾值(RMT)的90%，刺激部位為兩側初級運動皮質(M1)區]。治療后通過帕金森氏病綜合評分(UPDRS)、工具性日常生活活動能力(IADL)、焦慮自評(SA)量表評分，發現rTMS可明顯改善PD運動障礙，且對運動僵硬的改善優于震顫。rTMS還可改善PD患者伴發吞咽困難，Khedr等[5]納入33例PD合并吞咽困難患者進行rTMS磁刺激(刺激參數：頻率為20 Hz,持續10 s，間隔25 s，每天共計2 000個脈沖，持續10 d，刺激強度為90%RMT，刺激部位為兩側M1區)，通過對比眩暈殘障(A-DHI)量表評分以及視屏透視檢查，發現PD患者吞咽功能較前明顯改善。由此推測，rTMS刺激M1區可能改變與之相鄰的食管運動區的興奮性，從而改善吞咽功能。

此外，Zhou等[6]的研究共納入137例PD伴抑郁的患者，結果發現，rTMS刺激雙側背外側前額葉皮質區可明顯改善這些患者的抑郁癥狀。還比較目前常用的不同刺激參數(<1 Hz、5 Hz、≥10 Hz，90%RMT、100%RMT、≥100%RMT，連續刺激、間斷刺激)的療效區別，發現間斷日5 Hz、90%RMT的刺激抗抑郁效果優于其他參數。同時也有研究[7]顯示，rTMS治療PD伴抑郁的效果優于抗抑郁藥物。故rTMS治療PD具有良好的應用價值，但目前仍需大量研究得出更準確的結論。

2 rTMS治療AD

AD的治療手段較為局限，且副作用風險較大。目前大量研究[8-13]顯示，rTMS在改善輕、中度AD記憶、認知功能等方面具有積極作用。Koch等[8]對14例AD患者運用rTMS刺激治療(刺激參數：頻率20 Hz,持續42 s，間隔28 s，每天共計1 600個脈沖，連續2周，刺激強度100%RMT，刺激部位楔前葉)，結果顯示，此種干預在改善患者情景記憶方面具有顯著效果。Bagattini等[9]對26例AD患者的研究也發現，rTMS刺激可明顯改善AD患者記憶功能。Ferreri等[10]對12例AD患者進行rTMS刺激(刺激參數：間隔6～8 s，共計100個脈沖，刺激強度120%RMT，刺激部位為左側M1區),研究結果顯示，AD患者記憶功能及認知功能明顯改善。

雖然rTMS刺激對改善AD患者記憶及認知功能有一定作用，但刺激大腦不同部位療效不同。目前rTMS治療AD的常用刺激部位:額葉背外側皮層、右側顳下回、右側顳上回、Brocas區、Wernickes區，其中高頻刺激左側額葉背外側皮層區對記憶、認知改善效果最佳[11]。也有研究顯示，rTMS磁刺激多個部位和長期治療可以更好地改善AD認知功能[12]。此外，有學者[13]將rTMS聯合腦電圖(EEG)用于預測AD，其結果顯示，rTMS-EEG對AD的早期診斷具有一定價值。rTMS改善認知行為能力的機制可能是其對認知及運動網絡的整合，調節運動與認知網絡之間的協調功能。因此，rTMS在AD的治療方面具有重要意義，其與EEG、磁共振成像(MRI)等技術的聯合為AD的診治開辟了新思路。

3 rTMS治療HD

HD是一種常染色體顯性遺傳病，也是一種進行性發展神經退行性疾病。主要表現為運動功能異常、認知功能障礙及精神行為異常。目前HD的治療方法十分局限，rTMS在HD方面應用的研究相對較少，有關rTMS應用于HD情緒癥狀、運動癥狀的治療也僅限于個案報道。Davis等[14]對1例77歲男性遲發性HD合并嚴重難治性抑郁癥及廣泛性焦慮癥患者使用深度rTMS(刺激參數：頻率1 Hz，每次共計1 600個脈沖，刺激強度120%RMT，刺激部位右側背外側前額葉皮質)治療后發現，患者情緒癥狀明顯改善。另一個研究[15-16]將rTMS刺激輔助運動區或M1區，結果表明，rTMS能改善HD的運動癥狀。但Shukla等[17]對2例HD并伴有嚴重舞蹈癥的患者進行rTMS刺激(刺激參數：頻率1 Hz,重復7次，每天共計900個脈沖，連續7 d，刺激強度90%RMT，刺激部位為雙側輔助運動區對應頭皮區域)，結果發現治療后患者運動癥狀并無明顯改變。雖然這些研究的樣本量少，但仍提示rTMS在治療HD方面具有一定潛在價值。需要大量研究進一步探索rTMS在HD治療方面的應用。

4 rTMS治療ALS

ALS又稱運動神經元病，臨床主要以對癥支持治療為主。大量學者致力于rTMS應用于ALS的研究，以期探索出有效治療方法。目前有相關研究[18]顯示，rTMS可能通過抑制運動皮層興奮性降低谷氨酸能興奮性毒性以ALS緩解進展。Fang等[19]納入20例確診ALS及30例可能診斷為ALS的Meta分析表明，rTMS對ALS運動功能的改善有一定效果。Di等[20]對ALS患者進行rTMS刺激(刺激參數：頻率50 Hz,三脈沖，間隔200 ms，重復20次，每天共計600個脈沖，連續6個月，刺激強度80%RMT，刺激部位為各半球運動皮層區域)，發現rTMS刺激可改善ALS患者運動癥狀。Zanette等[21]對ALS患者進行rTMS刺激(刺激參數：頻率5 Hz,間隔60 s，15次/串，20串/d，刺激強度110%RMT，每周5 d，連續2周)，也發現rTMS刺激改善ALS患者運動功能及生活質量。Gibbons等[22]的一項Meta分析表明，rTMS對ALS患者的治療作用是短暫的。因此，rTMS治療在改善ALS患者癥狀方面具有一定價值，但目前rTMS在ALS方面的應用的研究不足，仍需大量研究，以探索最佳刺激參數，改善ALS患者生活質量。

5 rTMS治療MSA

MSA主要表現為自主神經衰竭、帕金森綜合癥、小腦共濟失調，以運動障礙為最常見癥狀。目前尚無緩解病情發展的治療藥物，故大量學者將rTMS運用于MSA。研究發現rTMS可改善MSA的運動障礙。Liu等[23]通過對9例MSA患者進行rTMS治療后(刺激參數：頻率5 Hz,每天共計2 000個脈沖，連續5d，刺激強度100%RMT，刺激部位為雙側運動皮質區、雙側小腦)發現，rTMS可減輕運動功能障礙。而MSA患者小腦區域萎縮，運動皮質(M1)可塑性改變，神經元興奮性降低[24]。其機制可能為高頻rTMS刺激促進目標區域內神經元的興奮性，從而改善運動功能。Wang等[25]通過對15例MSA患者進行rTMS治療后(刺激參數：頻率5Hz,間隔40s，重復10次，每天共計1 000個脈沖，2周內完成10次，每天1次，連續5 d，刺激強度110%RMT，刺激部位為左側M1區)發現，實際刺激組的評分顯著降低，其以帕金森綜合癥為特征的運動癥狀較治療前改善，其機制有待進一步研究。Chou[26]等將19例以帕金森綜合癥為表現的MSA患者隨機分為2組，分別予以真rTMS刺激與假rTMS刺激，真刺激組患者進行rTMS治療(刺激參數：頻率5 Hz,間隔40 s，重復10次，每天共計1 000個脈沖，2周內完成10次，每天1次，連續5 d，刺激強度110%RMT，刺激部位為左側M1區)，比較10個療程后真假刺激組的多系統萎縮量表(UMSARS-Ⅱ)評分，真刺激組患者運動障礙顯著改善，而假刺激組則無改善。此外，本研究在rTMS干預后行了靜息狀態功能磁共振成像數據的全腦連通性分析，結果顯示默認網絡、小腦網絡、邊緣網絡的連接功能增強。故rTMS可能通過調節MSA患者默認網絡、小腦網絡、邊緣網絡的功能來改善運動癥狀。這些結果為MAS的治療現狀帶來新的希望，未來需要大量研究探索rTMS在MAS治療方面的應用價值。

綜上所述，rTMS雖然對神經退行性疾病有一定療效，但其效果仍具有局限性。為擴大rTMS治療的臨床效益，仍需進行大規模、深入的研究。此外，rTMS與其他傳統的治療方法相結合，可能成為神經退行性疾病新的治療策略。