生長分化因子15和胃癌抗原724在胃癌患者血清中的變化及臨床意義

（北京京煤集團總醫院 消化腫瘤科，北京 102300）

胃癌（gastric cancer,GC）在全球惡性腫瘤的發病率中居前4位，每年致70多萬病例死亡，且有日益增加并年輕化的趨勢，嚴重威脅大眾健康[1]。胃癌發病初期無特異的臨床癥狀，多數患者就診時已處于中晚期，喪失了最佳的治療時機，死亡率相對較高，因此，如能早發現、早診斷和早治療，這對改善患者預后具有重要意義[2]。以往臨床多通過胃鏡取病理組織進行診斷，雖然準確率較高，但是胃鏡屬于侵入性操作，不被所有的患者接受，大大地降低了早期檢出率。和胃鏡等侵入性檢查比較，腫瘤標志物在安全性、簡便性、快速性等方面更有優勢，更容易被患者接受[3]。生長分化因子 15（growth differentiation factor 15,GDF15）在生理狀態僅少量存在于除胎盤組織之外的其他組織中，一旦機體處于炎癥、應激、缺血再灌注、腫瘤等病理狀態，其在病變器官組織中含量會迅速增加，同時血清中含量也隨之上升，在病理狀態下血清中GDF15水平相對穩定，檢測方法相對簡單，是臨床上較為理想的生物學檢測標志物[4]。抗原 724（cancer antigen 724,CA724）是檢測胃癌和各種消化道腫瘤的標志物[5]。本研究對北京京煤集團總醫院接診的胃癌患者、胃良性病變患者以及健康體檢者進行GDF15和CA724檢測，希望為胃癌的診斷及病情評估提供幫助，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過隨機數字表法，從2016年7月—2017年12月本院就診的胃癌患者、胃良性病變患者，以及健康體檢者中分別抽取84例作為研究對象，并分為A、B、C組。A組：男性44例，女性40例；年齡50～72歲，平均（62.3±6.7）歲；所有患者均有明確的病理診斷結果且未接受抗腫瘤治療，包括化放療和免疫等。B組：男性47例，女性37例；年齡48～70歲，平均（51.7±6.6）歲。C組：男性46例，女性38例；年齡47～69歲，平均（51.6±6.7）歲。3組的男女比例和年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有參與者均知情同意并簽訂知情同意書。

1.2 方法

A和B組按照血清采集標準于入院后第2天早上，C組于體檢當天早上，抽取空腹靜脈血5ml，在室溫下靜置 120min，然后 3500r/min 離心 10min，再次于室溫下靜置15min后儲存于-80℃冰箱待用。血清中GDF15和CA724表達分別通過雙抗體夾心酶聯免疫吸附法和電化學發光法進行檢測（GDF15試劑盒購自美國Novatein Biosciences公司，CA724試劑盒及Cobase 601型全自動電化學發光免疫分析儀購自瑞士羅氏公司），整個操作過程嚴格遵守說明書要求進行，于450nm波長處檢測吸光度（A）值，借助計算機軟件計算和繪制標準曲線，從而得到患者血清中GDF15含量。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或方差分析，兩兩比較用LSD-t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較做χ2檢驗，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲線，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組血清GDF15和CA724水平比較

3組血清GDF15和CA724組間比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），A組最高、B組其次，C組最低。見表1。

2.2 A組患者GDF15和CA724水平與臨床病理特征的關系

A組患者中，淋巴結轉移及臨床分期越高的患者，GDF15表達越高，差異有統計學意義（P＜0.05），淋巴結轉移患者CA724表達更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 GDF15和CA724的胃癌診斷效能比較

聯合使用GDF15和CA724診斷胃癌的曲線下面積（area under the curcec,AUC）、敏感性和特異性與單獨應用GDF15或CA724檢測胃癌比較，AUC、敏感性和特異性均增加。見表3和圖1。

表1 3組患者血清GDF15和CA724水平比較（n =84，±s）

表1 3組患者血清GDF15和CA724水平比較（n =84，±s）

注：①與A組比較，P ＜0.05；②與B 組比較，P ＜0.05。

組別 GDF15/（ng/ml） CA724/（IU/ml）A組1.65±0.53 43.89±5.66 B組0.30±0.20① 13.02±2.37①C組0.14±0.06①② 3.77±0.86①②F值 534.312 1 127.624 P值 0.000 0.000

表2 A組患者不同臨床病理特征分組間GDF15和CA724 水平的比較 （±s）

表2 A組患者不同臨床病理特征分組間GDF15和CA724 水平的比較 （±s）

臨床病理特征 GDF15 t值 P值 CA724 t值 P值年齡≤60歲 1.72±0.29 3.452 0.051 1.74±0.26 3.721 0.051＞60歲 2.75±5.33 1.31±0.64性別男0.81±0.38 4.315 0.043 2.22±3.92 37.521 0.000是1.75±0.27 63.55±2.82臨床分期Ⅰ、Ⅱ 0.79±0.30 4.521 0.042 1.47±0.39 2.432 0.06439.88±6.43 2.434 0.063女1.70±0.31 42.63±3.92腫瘤直徑≤ 3.5 cm 1.24±0.63 2.734 0.06132.64±3.72 3.824 0.050＞3.5 cm 1.60±0.76 36.91±4.67淋巴結轉移否32.51±2.72 2.315 0.053Ⅲ、Ⅳ 1.83±0.32 37.93±5.12

表3 GDF15和CA724的胃癌診斷效能比較

圖1 GDF15和CA724檢測胃癌的ROC曲線

3 討論

胃癌在臨床具有較高的發病率，伴隨人們生活水平的提高以及生活方式的改變，胃癌的發生率有日益增加并年輕化的趨勢，到目前為止，胃癌的發病率在惡性腫瘤中僅次于肺癌，對公共健康造成嚴重威脅[6]。

近年來臨床將早發現、早治療作為胃癌的基本治療原則[7]。臨床診斷胃癌的方法很多，其中以病理學、內鏡、影像學診斷最為常用，雖然能夠取得不錯的診療效果，但是三者都有一定的特殊性要求，不利于在臨床推廣和使用[8]。針對這一弊端，各級醫療機構在近幾年嘗試使用腫瘤標志物檢測，并探討腫瘤標志物在胃癌診斷中的應用價值。

GDF15在各種病理生理過程中發揮作用，如細胞凋亡、分化及增殖，在多種惡性腫瘤的發生、發展階段，GDF15的表達水平均呈升高趨勢[9]。GDF15作為轉化生長因子-β家族中的一員，在胰腺和結腸癌等惡性腫瘤細胞中表達水平提高，且水平的高低與患者的預后呈負相關，因此可以通過檢測GDF15水平評估胰腺和結腸癌等惡性腫瘤的病情[10]。GDF15參與腫瘤的發生、發展過程的機制可能有以下幾點[11-13]：①GDF15能夠激活成纖維細胞，通過參與成纖維細胞的功能和TGF-β發揮作用來促進胃癌的發生、發展；②GDF15影響部分信號通路的下游信號分子的表達和作用，通過對樹突狀細胞的成熟和功能產生抑制效果來減少腫瘤細胞的特異性免疫應答；③GDF15通過某些途徑上調uPA/uPA系統活性，增強惡性腫瘤細胞的侵襲力度。

CA724作為高分子量黏蛋白分子的一種，是胃腸道惡性腫瘤的標志物，血清CA724表達和胃腸道惡性腫瘤患者臨床分期呈正相關，特別是胃腸道惡性腫瘤末期，血清CA724表達會發生較大的波動，與患者預后密切相關[14]，研究也證實血清CA724水平升高是診斷胃癌最敏感的腫瘤標志物之一[15]。

在本研究中，A、B、C組的血清GDF15水平和CA724水平依次降低。A組即胃癌患者的GDF15水平升高，提示GDF15水平和是否發生淋巴結轉移以及臨床分期有關，CA724水平則單純與是否發生淋巴結轉移有關，本研究胃癌患者CA724水平升高，與文獻報道相一致[16]，可見盡早行血清腫瘤標志物檢測，對臨床提高早期胃癌的檢出率具有重要指導意義。

綜上所述，通過檢測GDF15和CA724水平對鑒別胃部病變性質具有重要指導意義，GDF15和CA724聯合檢測有助于提高胃癌的檢出率，指導臨床正確評估患者病情和預后，值得臨床應用。