化療聯合干擾素治療成人T細胞白血病/淋巴瘤28例分析

林鶯，張榮東，陳仁利

（寧德市醫院 血液科，福建 寧德 352100）

成人 T 細胞白血病 /淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma,ATLL）與人類T淋巴細胞白血病1型病毒（human T lymphocyic leukemia virus type 1,HTLV-1）的感染相關，為CD4+T淋巴細胞高度侵襲性惡性腫瘤，即使予以強化化療，其平均生存時間仍少于1年[1-2]。ATLL呈漸進式多步驟發展，因缺乏有效的治療手段，預后差是臨床面臨的最棘手問題。鑒于HTLV-1為本病病因，化療的基礎上加用抗病毒是否可提高療效，雖然缺乏系統的臨床研究，但國內散發病例報道α-2b干擾素或聯合疊氮胸苷治療ATLL使其病情改善[3-4]，國外亦有學者將抗病毒治療應用于ATLL患者，取得可喜的療效[5-7]，提示抗病毒在ATLL治療中有一定的積極意義。本研究回顧分析ATLL患者的資料，探討化療聯合干擾素治療ATLL的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月—2017年11月寧德市醫院收治ATLL患者34例，入選有完整相關臨床檢查資料和隨訪資料者28例，相關臨床特征見表1。其中，男性16例，女性12例；男∶女為1.33∶1.00；年齡34～73歲，中位年齡47歲；＜60歲19例，≥60歲9例。所有患者符合國內及國際關于ATLL診斷標準[8]：①有病理和/或細胞學檢查結果證實為T淋巴細胞腫瘤；②除淋巴瘤ATL外，外周血有包括典型的“花瓣細胞”以及小的有切跡和成熟T淋巴細胞；③骨髓和/或外周血HTLV-1抗體陽性；④Southern印跡提示存在HTLV-1前病毒DNA的整合。ATLL分型根據SHIRONO等[9]提出的標準：根據Ki-67抗原陽性率分為侵襲型和穩定型。

28例ATLL患者中絕大部分患者血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase,LDH）、C 反應蛋白（C-reactive protein,CRP）、外周血T淋巴細胞Ki-67陽性率升高，血常規提示白細胞升高，有的可超過100×109/L，以淋巴細胞（L）增多為主，多表現為輕至中度貧血，血小板減少較少見，骨髓和/或外周血出現不同比例的花瓣狀核淋巴細胞（12%～80%）。28例中有25例HTLV-1抗體陽性，3例陰性，但陰性患者行Southern印跡提示存在HTLV-1前病毒DNA的整合。28例ATLL患者中25例患者行染色體核型分析及白血病免疫分型檢測，17例患者行白血病融合基因篩查。25例染色體核型分析（G顯帶）提示11例核型正常，14例核型異常，其中7例表現為復雜核型，分別表現為46，XX，inv（9）（p12 ；q13）[17]/48，idem，+3，+del（7）（q22 ；q34），i（7）（q10），del（9）（q13 ；q22）[3]；45，X，-Y，inv（3）（p24 ；q29），dup（4）（p12 ；p14），add（5）（p15），add（6）（p24），der（6）t（5;6）（q13 ；q14），del（14）（q22 ；q32），del（16）（q11.2），add（17）（q25），i（18）（q10），add（22）（p12）[14]/46，XY[6]；46，X，-Y，dup（1）（q21；q32），inv（2）（q35；q37），add（4）（p16），del（4）（q21：q25），add（5）（p15），der（5）t（5；14）（q10;q10），der（7）dic（Y；7）（q11.23；q35）t（Y ；7）（q11.23 ；q11.2），+21[20]；46，XX，inv（9）（p12 ；q13），t（13；14）（q22；p12）,der（13）t（13 ；14），inv（13）（q12 ；q22）[20]；46，XY，add（1）（q25），+7，t（4 ；16）（q2 ；p12）[20]；46，XX，inv（3）（q21.3；q26.2），t（5；14）（q35；q32），del（5q）[20]；46，XX，del（7q），+3，t（10 ；14）（q24 ；q11），14ps+[20]，染色體核型提示存在9號染色體倒位，+3、+7可見，但未發現特征規律性畸變。而接受融合基因篩查的患者，發現融合基因異常有6例，融合基因分別為：HOX11、SET-CAN、TLS-ERG、SILTAL1、HOX11L2、MLL-AF1p，未發現特征性基因突變。25例接受治療患者免疫表型經細胞免疫分型和免疫組化確認，均為T細胞型，多表現為CD2+，CD3+，CD4+，CD8-，CD25+，CD1-，CD7-，CD5+，CD30-/+，ATLL細胞亞型分析提示大多數為CD4+/CD8-，極少數表達為 CD4+/CD8+、CD4-/CD8+、CD4-/CD8-，提示白血病細胞來自表達CD4抗原的成熟T細胞亞群。見表1、2。其中拒絕治療組年齡構成比高于治療組（P＜0.05），其他臨床特征組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 回顧分析資料完整的 28 例 ATLL 患者不同診治方案的療效。其中，4例用重組人α-2b干擾素治療（5×106u/d，皮下注射，每周治療5 d）；8例用重組人α-2b干擾素聯合CHOP方案（環磷酰胺750 mg/m2，靜脈滴注 1 d ；長春新堿 1.4 mg/m2，靜脈推注 1 d ；多柔比星 50 mg/m2，靜脈滴注 1 d ；口服潑尼松100 mg，1～ 5 d）；6例單用 CHOP 方案化療；7例用EPOCH方案（依托泊苷50 mg/m2，靜脈滴注1～4 d；長春新堿 0.4 mg/m2，靜脈推注 1 ～ 4 d ；多柔比星10 mg/m2，靜脈滴注 1 ～ 4 d ；潑尼松 60 mg/m2，2 次 /d，口服1～5 d）；3例患者拒絕積極治療，只以輸血、抗感染等對癥支持治療為主。能耐受化療患者均行2個療程及以上化療。所有患者治療期間均予保護性隔離、水化、堿化尿液，必要時輸血支持，有感染者給予抗感染治療，有高鈣血癥的予以加用鮭魚降鈣素處理。

表1 28例ATLL患者臨床特征

表2 不同治療組患者的臨床資料

1.2.2 療效觀察 比較不同組別患者治療前后癥狀、血常規、LDH、CRP、血沉（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、β2微球蛋白（β2-microglobulin,β2-MG）、外周血T淋巴細胞Ki-67陽性率等指標變化情況，并進行近期療效與生存分析以評估預后。

1.2.3 療效評定 依據國內及JCOG 評價標準判斷療效[8，10]，即完全緩解（complete response,CR）、部分緩解（partial response,PR）、疾病穩定（stable disease,SD）及疾病進展（progressive disease,PD），CR+PR 定義為顯效，CR+PR+SD定義為有效。

1.2.4 生存評價 該回顧分析中所有患者隨訪至2018年1月31日，隨訪時間2～23個月，中位隨訪時間 13個月。其中總的生存（overall survival,OS）時間是從診斷之日起至任何原因致死亡或隨訪終點的間隔時間。而無進展生存（progression free survival,PFS）時間是從診斷之日起至第1次發現疾病進展、死亡或隨訪終點的間隔時間。所有患者都進行療效和生存的評估。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料以中位數和四分位區間[M（P25，P75）]表示，計數資料以百分比表示，組間比較采用秩和檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者的近期療效情況

接受治療的25例患者中顯效9例，其中CR有2例，PR有7例，有效17例，取得有效的中位時間為 35d（13 ～ 78d）。考慮到單用 CHOP和EPOCH方案的總體療效相近，且各組病例數較少，差異無統計學意義（P＞0.05），故將單用化療的2個組的數據進行合并（見表3）。α-2b干擾素+CHOP方案組的CR率高于重組人α-2b干擾素組和單用化療組（P＜0.05）。經聯合化療及干擾素治療患者的白血病細胞數減少，LDH下降（見表4）。

2.2 總的生存狀況

至隨訪結束，急性ATLL死亡3例，淋巴瘤型ATLL死亡1例，死亡原因多為化療后骨髓抑制，重癥感染，敗血癥，多臟器衰竭及疾病進展。確診后急性型生存期為0.9～10.7個月，中位生存期6.5個月，1例淋巴瘤型患者自確診至死亡時間為9.3個月。至隨訪截至日期，中位隨訪時間13個月，7例進展；生存期為5.8～19.7個月，中位進展時間10.6個月。接受治療患者1年OS和PFS分別為92.0%和68.0%，其中接受干擾素治療者1年OS和PFS分別為100%和83.3%，而拒絕治療者1年的OS為33.3%。

2.3 抗病毒治療的療效及生存分析

在本回顧分析中，重組人α-2b干擾素治療者共12例，治療有效率83.3%，其中顯效率為50.0%；單純化療者共13例，治療有效率53.8%，其中顯效率為23.1%；死亡2例，其治療有效率（83.3% VS 53.8%，P=0.021）及顯效率（50.0% VS 23.1%，P=0.026）比較，差異有統計學意義；單用干擾素組與單純化療比較，有效率有差異（P=0.031），但顯效率無差異（P=0.835），可能與樣本量太小有關。生存方面，兩兩比較結果提示干擾素聯合化療組和單用干擾素組的OS及PFS均高于單用化療組，干擾素聯合化療組的PFS優于單用干擾素組，但其OS差異無統計學意義（P＞0.05）。加用干擾素與未加用干擾素者比較，1年OS分別為100.0% VS 84.6%，兩者差異有統計學意義（P=0.041）；1年的 PFS分別為 83.3% VS 53.8%，兩者差異有統計學意義（P=0.021）。

表3 各組療效比較 例（%）

表4 各組患者各項指標的變化情況

2.4 預后因素分析

單因素生存分析發現疾病類型（Ki-67≥18%）、LDH、CRP、β2-MG、治療方法為預后相關因素（P＜0.05）。見表5。

2.5 并發癥情況

毒副作用方面：接受化療患者出現Ⅳ度骨髓抑制5例，Ⅲ度骨髓抑制12例，Ⅱ度骨髓抑制的4例，大部分患者予以升白細胞、EPO促造血、TPO促血小板生成等治療后血象有所恢復，7例患者接受輸懸浮紅細胞支持治療；發熱10例，合并細菌及機會感染6例，其中2例死于曲霉菌敗血癥；胃腸道反應明顯9例，出現肝功能損害7例，經對癥治療后改善。

2.6 隨訪結果

隨訪的28例ATLL患者，死亡4例，疾病進展7例，治療有效的患者中出現疾病進展2例，復發3例，其余患者各項指標大致同前，其中2例患者隨訪6個月仍為完全緩解狀態。

表5 ATLL患者預后因素的單因素Kaplan-Meier分析

3 討論

ATLL是由日本學者于1976年首次提出，為HTLV-1感染引起的惡性T細胞單克隆增殖疾病，表現為肝、脾及淋巴結腫大，高鈣血癥并常有皮膚損害[11]。本病呈區域性流行，主要分布在日本南部、美國東南部及加勒比海地區[9，11]。我國ATLL及HTLV-1感染者絕大多數居住在沿海地區，尤其是福建東部沿海市縣，而福建寧德市為該病的小流行區，其中霞浦地區HTLV-1的感染率為0.95%[12]。目前尚無有效的預防及治療ATLL的手段，多數患者一般按照惡性淋巴瘤方案進行化療，但總體緩解率低，預后差，死亡率高。即使化療后達到緩解，但復發率高，且一旦復發，腫瘤細胞對絕大多數藥物均產生耐藥性。研究表明，HTLV-1編碼的病毒蛋白在促進病毒感染復制、進而誘發ATLL的過程中扮演重要的角色[13-14]。因此，探索抗病毒的療法成為攻克該疾病的關鍵。目前普遍認為HTLV-1導致的腫瘤發生主要包括Tax依賴階段和Tax非依賴階段，HTLV-1的發病與前病毒的高負載直接相關[15-17]。探索降低游離病毒滴度以抑制HTLV-1的復制增殖進而抑制HTLV-1致癌病變的方法，成為近年來ATLL治療的熱點。

已知HTLV-1除引起ATLL外，還可導致慢性進行性神經系統疾病即HTLV-1相關脊髓炎/熱帶痙攣性癱瘓（HAM/TSP）、HTLV-1相關葡萄膜炎（HAU）、HTLV-1相關性關節炎（HAA）等[18]，HAM/TSP治療主要為抗痙攣藥物聯合潑尼松等免疫抑制療法，而HAU多使用皮質類固醇激素，一般不用全身免疫抑制劑[19]，而抗病毒藥物在HAU及HAA治療方面未見報道。目前動物實驗表明在HTLV-1感染的同時注射逆轉錄酶抑制劑泰諾福韋（TDF）或齊多夫定（AZT）能有效阻斷HTLV-1的感染[20]，但目前尚未研究出行之有效的抗病毒藥物和疫苗，抗病毒藥物對HTLV-1感染相關性疾病的作用機制尚未完全闡明。一般認為α-干擾素具有廣譜抗病毒特異性，通過與細胞表面受體結合而釋放抗病毒蛋白從而抑制病毒繁殖，增強巨噬細胞的吞噬功能，并可提高機體免疫力[21]。近年來有散發病例報道α-2b干擾素治療ATLL而維持病情平穩，中日友好醫院曾報道[3]1例ATLL合并骨髓壞死的患者使用長春新堿、阿霉素、左旋門冬酰胺酶及強的松（VALP）方案化療并加用α-干擾素抗病毒，2周后患者體溫正常，骨痛顯著緩解，全身淋巴結明顯縮小，近期療效明顯。也有報道[4]使用α-干擾素聯合疊氮胸苷治療ATLL，患者外周血白細胞減少，LDH下降，血鈣趨向正常，同時耐受性好，使其病情穩定。國外亦有學者將抗病毒治療應用于ATLL患者，亦取得可喜的療效[5-7]，提示抗病毒在治療ATLL中有一定的積極意義。近年來，國外通過聯合應用抗病毒、化療、骨髓移植和分子靶向治療等一定程度上改善ATLL的治療效果[22]，而國內ATLL的治療相對滯后，一般使用聯合化療為主，抗病毒治療多為個案報道，因此抗病毒在ATLL治療方面的價值有待進一步證實。

在本回顧分析中，接受化療聯合重組人α-2b干擾素治療患者的有效率最高，其中有2例患者達到完全緩解，相對單純化療者，兩者的治療有效率及顯效率有差異，加用干擾素治療可減少患者白血病細胞數，LDH下降，CRP、ESR、β2-MG較前減少，同時Ki-67陽性率較前亦有下降。在降低ESR、β2-MG及Ki-67陽性率等腫瘤負荷方面有差異，提示化療基礎上加用重組人α-2b干擾素抗病毒的治療可改善患者的療效。此外，通過對28例患者進行單因素分析，結果提示疾病類型（Ki-67陽性率）、LDH、CRP、β2-MG、治療方法影響總的生存與無進展生存時間，從單因素分析中可以看出，加用干擾素可改善患者OS和PFS，但單用干擾素組和干擾素+化療組比較，PFS存在差異而OS無差異，一方面，與4例單用干擾素組中有2例穩定型患者，預后相對較好有關；另一方面，由于樣本量太小，也可能出現無差異情況。TAKASAKI等[23]對78例隱襲型與慢性型ATLL患者治療表明干擾素聯合齊多夫定治療惰性型ATLL相對臨床觀察組獲得了更好的療效。本研究中，也觀察到穩定型患者2例單用干擾素，1例達到部分緩解，1例疾病穩定，而1例單用CHOP方案的穩定型患者也達到部分緩解，但拒絕治療的1例穩定型患者只采用臨床觀察對癥處理方案，出現疾病進展，提示穩定型患者使用干擾素治療獲益更大。HODSON等[24]研究也指出，侵襲型ATLL患者，化療同時加用抗病毒相對單用化療，患者的生存期明顯延長。

另外，在本研究中觀察到部分患者干擾素治療效果欠佳，穩定型患者單用干擾素均有效，而侵襲型患者單用干擾素僅1例患者達到疾病穩定，提示療效可能與ATLL類型有關，且長期使用藥物后，腫瘤細胞易產生耐藥性影響療效。同時，由于HTLV-1感染患者多數呈現免疫缺陷狀態，易受機會性感染，同時治療中抗感染的力度比較大，一般都使用最好的抗生素從而易導致菌群失調，二重感染，尤其是真菌感染突出，可表現為呼吸道、消化道甚至中樞神經系統等致命性的真菌感染，部分患者表現為不同程度發熱，多臟器炎癥甚至敗血癥，增加患者死亡率，故部分患者效果不佳。在本研究中干擾素聯合化療組均為侵襲型患者，而化療聯合α-2b干擾素的治療能延長患者的OS及PFS，且對大部分患者是有效的，提示干擾素在ATLL治療方面有積極作用，值得臨床參考，而其最佳劑量和治療持續時間還有待于更多的研究探討，同時需要更多的病例證實療效，遠期療效還有待進一步觀察。目前對病毒引發腫瘤發生機制的研究尚少，需要更多對HTLV-1的基礎性及開創性的研究，新的抗病毒藥物有待進一步探索。