外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值在結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病中的臨床意義

任云麗，王雪琴

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 南通市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 南通 226000)

結(jié)締組織病(connective tissue disease，CTD)是一類(lèi)自身免疫疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征及系統(tǒng)性硬化等一系列病變，以全身血管及結(jié)締組織的持續(xù)性炎癥反應(yīng)破壞為主要特點(diǎn)，病變可累及肺、胸膜等器官[1-2]。間質(zhì)性肺疾病(intestinal lung disease，ILD)是CTD的常見(jiàn)并發(fā)癥，目前我國(guó)ILD的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，其中15%～20%與CTD相關(guān)，稱(chēng)為結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(connective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD)[3]。

目前，CTD-ILD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，遺傳、環(huán)境及藥物等因素均可導(dǎo)致ILD發(fā)生，炎癥反應(yīng)及早期免疫反應(yīng)可引起肺部損傷[4]。白細(xì)胞是機(jī)體炎癥的重要標(biāo)志物，在機(jī)體感染、外傷和手術(shù)等過(guò)程中白細(xì)胞水平明顯升高，其對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)的敏感性較高，但特異性較差[5]。大量研究證明，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophils/lymphocyte ratio，NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet/lymphocyte ratio，PLR)對(duì)評(píng)估自身免疫性疾病具有一定的應(yīng)用價(jià)值，但對(duì)NLR、PLR與CTD-ILD的相關(guān)性研究較少[6-8]。本研究旨在分析CTD-ILD患者NLR和PLR與化驗(yàn)檢查指標(biāo)及肺功能的相關(guān)性，對(duì)其臨床意義進(jìn)行評(píng)估。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年1月至2019年2月南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科收治的109例CTD-ILD患者作為研究對(duì)象，其中類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎38例，干燥綜合征19例，皮肌炎/多發(fā)性肌炎13例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡8例，系統(tǒng)性硬化10例，混合性結(jié)締組織病5例，抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎 7例，未分化結(jié)締組織病9例。109例患者中，男41例，女68例，年齡41～68歲，平均(51.8±7.9)歲，其中27例患者既往有吸煙史。選取同期健康體檢者109名作為對(duì)照組，其中男42例，女67例，年齡40～70歲，平均(51.9±8.0)歲，其中29例既往有吸煙史。兩組受試者性別、年齡、吸煙史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合CTD的分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)及ILD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往合并肺部感染、結(jié)核及肺部良惡性腫瘤患者；②合并精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無(wú)法配合研究者；③有嚴(yán)重消化、循環(huán)、血液系統(tǒng)受累疾病，一般狀況較差的患者；④呼吸功能?chē)?yán)重衰竭，無(wú)法耐受肺功能檢查的患者；⑤入院前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)抗生素、升白細(xì)胞等影響血常規(guī)檢查結(jié)果的藥物。

1.3檢測(cè)方法 兩組受試者均進(jìn)行血常規(guī)和血液生化檢測(cè)，記錄血常規(guī)紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)，并依據(jù)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)分別計(jì)算NLR和PLR；記錄丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、乳酸脫氫酶、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A、IgM、IgG及鐵蛋白等血液生化指標(biāo)。

CTD-ILD組行肺功能檢查，記錄用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(percentage of forced vital capacity，F(xiàn)VC%)、第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分率(percentage of forced expiratory volume，F(xiàn)EV1%)、最大通氣量占預(yù)計(jì)值百分比(percentage ofmaximum ventilation per minute，MVV%)、一氧化碳彌散功能(carbon monoxide diffusion function，DLCO)。

1.4觀察指標(biāo) 比較CTD-ILD組與對(duì)照組的血常規(guī)及血生化指標(biāo)；分析CTD-ILD患者的NLR、PLR與化驗(yàn)指標(biāo)和肺功能指標(biāo)的相關(guān)性，CTD-ILD患者肺功能的相關(guān)因素，以及各指標(biāo)對(duì)CTD-ILD的診斷價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1兩組血液生化指標(biāo)比較 與對(duì)照組相比，CTD-ILD組NLR、PLR明顯升高(P<0.05)，兩組Scr、ALT、AST比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

組別例數(shù)NLRPLRScr(μmol/L)ALT(U/L)AST(U/L)對(duì)照組1092.15±0.47115±2681.4±10.035.0±4.130.2±6.0CTD-ILD組1095.09±0.76243±3879.1±9.635.3±4.329.9±5.9t值5.9414.7761.7040.2840.402P值<0.001<0.0010.0870.7710.669

NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；PLR：血小板/淋巴細(xì)胞比值；CTD-ILD：結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病；Scr：血肌酐；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶

2.2CTD-ILD患者NLR及PLR與化驗(yàn)指標(biāo)的相關(guān)性 CTD-ILD患者的NLR和PLR與ESR、鐵蛋白IgG呈正相關(guān)(P<0.05)，與CRP、LDH、IgA及IgM無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 CTD-ILD患者NLR及PLR與化驗(yàn)指標(biāo)的相關(guān)性

CTD-ILD：結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病；NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；PLR：血小板/淋巴細(xì)胞比值；ESR:紅細(xì)胞沉降率；CRP：C反應(yīng)蛋白；LDH：乳酸脫氫酶；IgG：免疫球蛋白G；IgA:免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M

2.3CTD-ILD患者NLR及PLR與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性 CTD-ILD患者NLR和PLR與DLCO呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與FVC%、FEV1%、MVV%無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.4CTD-ILD患者肺功能的相關(guān)因素分析 根據(jù)Spearman相關(guān)性分析結(jié)果，將CTD-ILD患者DLCO(DLCO≤80%為1，DLCO>80%為0)作為因變量，以性別、年齡、吸煙史、NLR、PLR、ESR、IgG、鐵蛋白作為自變量進(jìn)行分析顯示，吸煙史、NLR、PLR、鐵蛋白是CTD-ILD患者肺功能的影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 CTD-ILD患者NLR及PLR與肺功能指標(biāo)的相關(guān)性

CTD-ILD：結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病；NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；PLR：血小板/淋巴細(xì)胞比值；FVC%：用力肺活量；FEV1%：第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分率；MVV%：最大通氣量；DLCO：一氧化碳彌散功能

表4 CTD-ILD患者DLCO的影響因素分析

CTD-ILD：結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病；DLCO：一氧化碳彌散功能；NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；PLR：血小板/淋巴細(xì)胞比值；ESR：紅細(xì)胞沉降率；IgG：免疫球蛋白G

2.5各指標(biāo)診斷CTD-ILD的ROC曲線分析 以NLR、PLR、鐵蛋白、吸煙史以及聯(lián)合預(yù)測(cè)因子作為因變量繪制ROC曲線。吸煙的AUC為0.504(P=0.17)；NLR界值為4.20，AUC為0.776(P=0.03)；PLR界值為170，AUC為0.734(P=0.04)；鐵蛋白界值為510 μg/L，AUC為0.689(P=0.06)；聯(lián)合診斷的AUC為0.894(P<0.001)，見(jiàn)表5和圖1。

表5 各指標(biāo)診斷CTD-ILD的ROC曲線結(jié)果

CTD-ILD：結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病；ROC：受試者工作特征；NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；PLR：血小板/淋巴細(xì)胞比值

NLR：中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；PLR：血小板/淋巴細(xì)胞比值

3 討 論

ILD是CTD患者死亡的重要原因之一。研究表明，CTD患者免疫反應(yīng)引起的炎癥損傷是ILD的重要發(fā)病因素[9]。多種炎癥因子(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)釋放可激活下游炎癥通路，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外膠原蛋白沉積，破壞正常肺泡結(jié)構(gòu)，引起不可逆肺臟纖維化病變[10]。CTD-ILD起病較隱匿，發(fā)病機(jī)制尚未明確，缺乏特異性檢查。CTD-ILD患者就診時(shí)常病情已較嚴(yán)重，故預(yù)后較差[11]。CTD-ILD是CTD的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，占ILD的15%～20%，早期臨床癥狀不明顯，隨著疾病進(jìn)展，患者可出現(xiàn)進(jìn)行性勞力性干咳及氣促[3]。高分辨率CT是診斷ILD的重要影像檢查，ILD患者胸部高分辨率CT表現(xiàn)為肺部磨玻璃樣變、網(wǎng)格樣及蜂窩樣陰影；呼吸功能檢查以限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙為最突出表現(xiàn)；通常DLCO下降是ILD的敏感標(biāo)志[12-13]。因此，早期發(fā)現(xiàn)ILD具有重要的臨床意義。

血常規(guī)是臨床常用的化驗(yàn)檢查之一，具有經(jīng)濟(jì)、便捷等優(yōu)點(diǎn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)機(jī)體急慢性炎癥反應(yīng)的敏感性較高，但特異性較差。多項(xiàng)研究表明，NLR和PLR可以有效反映機(jī)體的免疫狀態(tài)[14-16]。炎癥反應(yīng)時(shí)，淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞呈上升趨勢(shì)，NLR可同時(shí)反映兩者的變化。NLR和PLR在腫瘤和心血管疾病患者預(yù)后評(píng)估中具有良好的應(yīng)用價(jià)值，并與多種自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等)的活動(dòng)相關(guān)[17]。但目前對(duì)CTD-ILD中NLR和PLR的研究較少。

本研究對(duì)CTD-ILD患者外周血炎癥指標(biāo)、肺功能及其相關(guān)因素的分析顯示，CTD-ILD患者PLR、NLR以及鐵蛋白水平均升高，表明患者存在持續(xù)性的炎癥狀態(tài)，且鐵蛋白水平與PLR和NLR升高具有明顯相關(guān)性。鐵蛋白屬于新的臨床炎癥標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，CTD-ILD患者鐵蛋白水平升高與淋巴細(xì)胞功能、細(xì)胞因子、激素水平及氧化應(yīng)激等相關(guān)[18]。由此可見(jiàn)，PLR和NLR可作為免疫指標(biāo)用于評(píng)估CTD-ILD。

研究表明，CTD-ILD患者疾病早期肺功能評(píng)估未見(jiàn)明顯肺活量降低，但可出現(xiàn)明顯的彌散功能減弱，且DLCO與NLR和PLR呈負(fù)相關(guān)，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)引起肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)受損和膠原纖維沉積，從而影響呼吸功能[19-20]。既往研究證明，DLCO是診斷ILD的早期敏感性指標(biāo)，DLCO低于80%提示肺換氣功能受損。DLCO下降可發(fā)生于出現(xiàn)ILD臨床癥狀前，其診斷ILD的敏感性和特異性高于高分辨率CT[21-22]。本研究多因素回歸分析CTD-ILD患者肺功能改變的影響因素發(fā)現(xiàn)，吸煙史、NLR、PLR以及鐵蛋白是CTD-ILD的危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞吞噬煙草燃燒后的微顆粒可引起下游炎癥反應(yīng)，直接導(dǎo)致炎癥因子釋放及纖維細(xì)胞形成，加重局部免疫性損傷，加速I(mǎi)LD的進(jìn)展[23-24]。因此，應(yīng)盡早對(duì)有吸煙史的CTD患者進(jìn)行ILD篩查，以達(dá)到早期診斷和治療的目的。本研究對(duì)NLR、PLR以及鐵蛋白在CTD-ILD診斷中預(yù)測(cè)價(jià)值的分析顯示，NLR和PLR單獨(dú)應(yīng)用對(duì)CTD-ILD診斷具有中等程度的預(yù)測(cè)價(jià)值，而聯(lián)合吸煙、鐵蛋白進(jìn)行多重指標(biāo)檢測(cè)時(shí)的預(yù)測(cè)靈敏度和特異度均明顯升高。可見(jiàn)，不能依賴(lài)單一指標(biāo)早期診斷CTD-ILD。

綜上所述，外周血NLR及PLR與CTD-ILD的呼吸功能明顯相關(guān)，對(duì)評(píng)估CTD-ILD病情具有一定價(jià)值。