鼠疫的臨床診治與預(yù)防

金文婷，潘 玨

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院感染病科，上海 200032

鼠疫是由鼠疫耶爾森菌感染引起的全身性人畜共患病。科學(xué)家曾在2 800～5 000年前的亞洲和歐洲的人類牙齒中發(fā)現(xiàn)了鼠疫耶爾森菌的DNA[1]。人類歷史上共有3次鼠疫大流行：6世紀(jì)的“查士丁尼瘟疫” 、14世紀(jì)的“黑死病”(死亡人數(shù)高達(dá)歐洲人口的1/3，有1 700萬～2 800萬人)[2]、以及19世紀(jì)末在中國(guó)的流行。WHO數(shù)據(jù)顯示，21世紀(jì)仍存在鼠疫的流行和暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，2019年11月北京某醫(yī)院確診2例肺鼠疫，再次讓醫(yī)務(wù)人員對(duì)該疾病提高警惕。

1 流行病學(xué)

1.1 概 況 鼠疫疫區(qū)包括北美(主要是美國(guó)西南部和太平洋沿岸地區(qū))、歐洲，以及非洲、亞洲和南美洲。2000年至2009年，全球16個(gè)國(guó)家向WHO共報(bào)告鼠疫21 725例，其中1 612例死亡(致死率7.4%)[3]。2010～2015年共報(bào)告3 248例，其中584例死亡[4]。因世界上許多鼠疫流行或局部暴發(fā)地區(qū)，其診斷設(shè)備和監(jiān)測(cè)系統(tǒng)不完善，發(fā)病率數(shù)據(jù)可能被低估。截至2017年，鼠疫發(fā)病率最高的國(guó)家是剛果民主共和國(guó)、馬達(dá)加斯加和秘魯。從2017年秋季開始，馬達(dá)加斯加暴發(fā)了一場(chǎng)大規(guī)模的影響城市中心的肺鼠疫[5-6]。在我國(guó)，鼠疫被列為甲類法定傳染病。WHO數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)鼠疫主要集中在西北地區(qū)；我國(guó)CDC數(shù)據(jù)顯示，20世紀(jì)80年代平均每年報(bào)告病例約20例，20世紀(jì)90年代，我國(guó)南方鼠疫發(fā)病率曾出現(xiàn)過短暫上升，自2010年以來每年僅有零星病例報(bào)告，主要集中在我國(guó)西北地區(qū)部分省份[7-8]。

1.2 傳播途徑 人類通過被跳蚤叮咬、直接處理感染的動(dòng)物(如野貓、野鼠等)組織、吸入感染動(dòng)物的呼吸道分泌物、吸入感染患者的飛沫、在檢查和實(shí)驗(yàn)室處理或測(cè)試期間暴露而感染鼠疫[9-10]，潛伏期一般為2～8 d。跳蚤叮咬是鼠疫最常見的傳播途徑，其次是接觸被感染的動(dòng)物。被感染的家貓和狗可能通過被感染的跳蚤向人類傳播鼠疫。感染鼠疫的寵物可表現(xiàn)為發(fā)熱、嗜睡、厭食，并有頸部、下頜或腹股溝淋巴結(jié)腫大。2014年，科羅拉多州4例原發(fā)性肺鼠疫病例在與1只生病的寵物狗密切接觸后發(fā)病，表明其傳播途徑是與狗直接接觸傳播[11-12]。

1.3 病原體 鼠疫耶爾森菌是一種革蘭陰性球桿菌，長(zhǎng)1～3 μm，直徑0.5～0.8 μm，表現(xiàn)為多極性和多色染色。它能在大多數(shù)培養(yǎng)基上有氧生長(zhǎng)，包括血平板和麥康凱平板。分類學(xué)證據(jù)表明，鼠疫耶爾森菌在近期從假結(jié)核耶爾森菌進(jìn)化而來，故商業(yè)自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)室識(shí)別系統(tǒng)可能錯(cuò)誤地將鼠疫耶爾森菌識(shí)別為假結(jié)核耶爾森菌、甚至其他細(xì)菌種類(如不動(dòng)桿菌或假單胞菌)[13]。

1.4 臨床表現(xiàn) 鼠疫的臨床表現(xiàn)取決于接觸病原體的方式，不同的接觸方式，臨床表現(xiàn)形式不同，但最常見的為腺鼠疫、敗血癥型鼠疫、肺鼠疫，其中腺鼠疫占80%～95%，敗血性鼠疫占10%～ 20%[11,14]，肺鼠疫較少見[15]。未經(jīng)治療的鼠疫患者的死亡率為60%～100%，而治療后的死亡率低于15%。

2 鼠疫分類

2.1 腺鼠疫 腺鼠疫通常是由被感染的跳蚤咬傷造成的，咬傷部位通常不明顯而被忽略。但有些患者可能有焦痂、膿皰、甚至類似壞死性膿瘡的壞死性病變出現(xiàn)[16]。臨床可表現(xiàn)為突然發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、虛弱，隨后出現(xiàn)淋巴結(jié)腫痛。腹股溝淋巴結(jié)是最常累及的部位，其次是腋窩、頸部、肱骨上髁。鼠疫耶爾森菌在進(jìn)入人體部位最近的淋巴結(jié)繁殖。如無適當(dāng)?shù)目咕幬镏委煟瑫?huì)立即擴(kuò)散到身體的其他部位。

2.2 敗血癥型鼠疫 敗血癥型鼠疫主要通過被感染的跳蚤咬傷或接觸被感染的動(dòng)物造成。臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、極度虛弱、腹痛、休克，還可能出現(xiàn)皮下出血或內(nèi)臟出血。皮膚和其他組織可能會(huì)變黑并壞死，特別是手指、腳趾和鼻子。敗血癥型鼠疫可作為鼠疫的首發(fā)癥狀，也可由未經(jīng)治療的腺鼠疫發(fā)展而來。臨床上如果無特征性的腹股溝淋巴結(jié)炎，敗血性鼠疫難以及時(shí)診斷。有些患者也可有胃腸道癥狀，包括惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛。疾病發(fā)展的后期出現(xiàn)低血壓、彌散性血管內(nèi)凝血和多器官衰竭等癥狀。

2.3 肺鼠疫 肺鼠疫可由吸入傳染性飛沫發(fā)展而來，也可由未經(jīng)治療的腺鼠疫或敗血癥型鼠疫在細(xì)菌擴(kuò)散到肺部后發(fā)展而來[17-18]。臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、虛弱和快速進(jìn)展的肺炎，伴有呼吸困難、胸痛、咳嗽，可伴血性或黏液性痰。若病情加重可表現(xiàn)為呼吸衰竭和休克，肺鼠疫是這種疾病最嚴(yán)重的形式，也是唯一可以在人與人之間傳播的鼠疫形式(通過飛沫傳播)[19]。

2.4 其他類型 其他還包括腦膜鼠疫，不常見，表現(xiàn)為頭痛和發(fā)熱，常發(fā)生在腺鼠疫或敗血癥型鼠疫起病1周以后，可能與抗感染治療不理想有關(guān)。鼠疫咽炎可發(fā)生于食用因鼠疫死亡的動(dòng)物后或與肺鼠疫患者或動(dòng)物接觸后。

3 診斷及鑒別診斷

診斷鼠疫有3點(diǎn)重要的線索[20]：(1)接觸過死亡的嚙齒類動(dòng)物或前往疫區(qū)的發(fā)熱患者；(2)發(fā)熱伴無法解釋的局部淋巴結(jié)腫痛；(3)有肺炎臨床表現(xiàn)伴咯血，痰涂片見革蘭陰性桿菌。通常敗血癥型鼠疫和肺鼠疫臨床癥狀無特異性，肺鼠疫影像學(xué)可表現(xiàn)為支氣管肺炎、實(shí)變、空洞或胸腔積液。臨床診斷時(shí)一旦懷疑有鼠疫的可能，應(yīng)盡快予以抗感染治療。

鼠疫耶爾森菌在普通實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)基上生長(zhǎng)良好，形成的菌落比其他腸桿菌科小。27%～96%的患者血培養(yǎng)可陽性，也可通過淋巴結(jié)抽吸物、痰、腦脊液涂片見革蘭陰性小桿菌及培養(yǎng)陽性來診斷。PCR可用于診斷標(biāo)本，也可以通過玻片顯微鏡直接對(duì)F1抗原進(jìn)行免疫熒光檢測(cè)。近期，一項(xiàng)能夠在15 min內(nèi)檢測(cè)出痰或血清中鼠疫F1抗原的快速診斷試驗(yàn)已開發(fā)出來，并在馬達(dá)加斯加的現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)中得到證實(shí)。該試驗(yàn)對(duì)鼠疫和其他耶爾森菌的敏感性和特異性均為100%，陽性和陰性預(yù)測(cè)值分別為91%和87%[21]。

腺鼠疫鑒別診斷包括其他病原體引起的急性局灶性淋巴結(jié)病，如鏈球菌或葡萄球菌感染、兔熱病、貓抓病、斑疹傷寒、傳染性單核細(xì)胞增多癥或淋巴絲蟲病。這些病原體引起的感染通常進(jìn)展相對(duì)緩慢，淋巴結(jié)腫痛不明顯，且可伴蜂窩織炎或上行性淋巴管炎。敗血癥型鼠疫需與其他病原體引起的膿毒血癥、膿毒癥休克相鑒別，若無典型的腹股溝淋巴結(jié)腫大，則可能診斷存在困難。即使血培養(yǎng)陽性，微生物實(shí)驗(yàn)室可能對(duì)該病原體的形態(tài)認(rèn)識(shí)不足，以及目前的商業(yè)化病原鑒別系統(tǒng)易將鼠疫耶爾森菌鑒定為其他病原體而存在漏診、誤診。肺鼠疫需與其他引起重癥肺炎的病因相鑒別，但因影像學(xué)缺乏特異性而診斷困難。

4 治療和預(yù)防

4.1 治 療 肺鼠疫未經(jīng)治療可迅速致死，因此早期診斷和治療對(duì)提高生存率、減少并發(fā)癥至關(guān)重要。如早期確診，及時(shí)抗菌藥物治療和支持治療可有效治療鼠疫,同時(shí)可以防止傳播。如延誤治療，肺鼠疫在發(fā)病后18～24 h內(nèi)可能致命，死亡率100%；腺鼠疫死亡率為50%～90%。鼠疫的抗菌藥物選擇見表1。

表1 鼠疫的抗菌藥物選擇及療程[22-23]

4.2 預(yù) 防 預(yù)防措施包括告知環(huán)境中何時(shí)存在人畜共患鼠疫，并建議采取預(yù)防措施防止跳蚤叮咬，勿隨意處理動(dòng)物尸體。避免直接接觸感染者的體液和組織。在處理潛在感染患者和采集標(biāo)本時(shí)，應(yīng)采取標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施。對(duì)于懷疑有肺鼠疫的患者應(yīng)進(jìn)行隔離治療，采取防止飛沫傳播的措施，直至排除肺炎或至有效抗菌治療后48 h。抗菌藥物出現(xiàn)前，鼠疫主要的感染風(fēng)險(xiǎn)是處于疾病末期、咳痰中有大量血液和(或)膿液的患者。此時(shí)外科口罩即可起到保護(hù)作用，不需要使用特別防護(hù)顆粒物的口罩(如N95或更高級(jí)的口罩)。

預(yù)防性抗菌藥物應(yīng)用：除了高危人群(如經(jīng)常暴露于污染風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)驗(yàn)室人員和衛(wèi)生保健工作者)，WHO不建議接種鼠疫疫苗。暴露后預(yù)防性使用抗菌藥物適用于無保護(hù)狀況下近距離接觸(1～2 m內(nèi))與未接受治療或治療短于48 h的已知或疑似肺鼠疫患者的人群。預(yù)防性治療方案見表2。

2017年馬達(dá)加斯加的鼠疫疫情中[24]，2 414例臨床懷疑鼠疫，其中肺鼠疫占絕大部分(1 878例)，僅2%實(shí)驗(yàn)室確診病原學(xué)，更多的是臨床診斷病例。因很多醫(yī)生缺乏肺鼠疫的臨床經(jīng)驗(yàn)，僅憑非特異性呼吸道癥狀診斷，也不能排除過度報(bào)道的可能，故開發(fā)和驗(yàn)證新的診斷方法，提高確診率才能提高對(duì)鼠疫的認(rèn)識(shí)，盡早治療。在分子診斷技術(shù)的幫助下，研究發(fā)現(xiàn)人畜共患病的暴發(fā)流行可能來自于環(huán)境中的多個(gè)毒株同時(shí)傳播而不是單個(gè)克隆株的廣泛傳播[25]。這對(duì)肺鼠疫來說至關(guān)重要，關(guān)系到防控措施的有效性。肺鼠疫傳染性不高，可通過公眾教育和保持社交距離而中斷人與人之間的傳播[26]。

表2 鼠疫的預(yù)防性抗菌藥物選擇

綜上所述，鼠疫是由鼠疫耶爾森菌感染引起的全身性人畜共患病，人類主要通過被跳蚤叮咬而患病。常見的臨床類型為腺鼠疫、敗血癥型鼠疫和肺鼠疫，早期診斷和及時(shí)治療可明顯改善患者預(yù)后。治療首選氨基糖苷類藥物，次選四環(huán)素類藥物。預(yù)防措施主要包括防止跳蚤叮咬和直接接觸感染動(dòng)物或患者，接觸肺鼠疫患者時(shí)還需采取防止飛沫傳播的控制措施。