乳腺癌磁共振表觀擴散系數與Ki-67表達的相關性

顧 磊，夏進東，饒圣祥，陳財忠*

1.上海市松江區中心醫院放射科，上海 201600 2.復旦大學附屬中山醫院放射科，上海市影像醫學研究所，上海 200032

乳腺癌是威脅女性健康最為常見的疾病之一，占女性腫瘤患者的23%，其病死率較高。目前我國乳腺癌的患病率正以2%～7%的速率逐年遞增，其發病率和死亡率均處于女性惡性腫瘤中的首位[1]。Ki-67是一種反映腫瘤組織增殖狀態的標志物，其表達水平需要通過手術后的病理評估，與乳腺癌患者的療效評估及預后密切相關[2]。

傳統乳腺影像學檢查方法有乳腺X線攝影(mammography，MG)術和乳腺超聲檢查(ultrasound，US)，但存在輻射損害與早期乳腺癌檢出率較低等弊端。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查由于其無創性、無輻射、分辨率較高等優勢已成為乳腺疾病的重要檢查手段，可以補充傳統乳腺影像學檢查方法的不足。

近年來，隨著MRI技術的發展，磁共振擴散加權成像序列(magnetic resonance diffusion weighted imaging，DWI)及表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值的測定可無創地檢測乳腺組織中水分子擴散的程度[3]，從而反映正常組織和腫瘤組織的密度，無創地分析腫瘤的病理分化程度[4]。因此，本研究對乳腺癌腫瘤病灶ADC值與腫瘤Ki-67表達進行分析，探討ADC值與Ki-67表達的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年1月至2019年5月在復旦大學附屬中山醫院因乳腺癌行乳腺磁共振檢查的患者共120例。所有患者經手術病理證實為乳腺惡性腫瘤。納入標準：以手術病理證實為乳腺癌并進行免疫組化Ki-67指數評估；病灶直徑大于或等于1.0 cm；患者配合檢查，圖像清晰，無明顯偽影。

1.2 檢查方法 采用1.5 T的超導MRI機進行檢查(Magneto Avanto，西門子，德國)，乳腺8通道專用相控陣線圈。掃描時患者取俯臥位，雙臂上舉，自然放于頭顱兩側，雙側乳腺自然下垂于線圈內。掃描序列依次為：定位片、橫斷位及冠狀位，脂肪抑制T2WI、DWI序列、靜脈注射對比劑釓噴酸葡胺注射液(0.1 mmol/kg馬根維顯，速率2.0 mL/s)后行動態對比增強MRI，平掃及注射對比劑后共掃描6個期相。DWI采用自旋回波-平面回波序列，b值為0、800、1 000 s/mm2，參數：重復時間(TR)/回波時間(TE)3 000 ms/70 ms，激勵次數2次，層厚4.0 mm，矩陣128×128，視野28 cm×28 cm。

1.3 圖像處理及ADC值的測量 由2名經驗豐富的放射科醫師在后處理工作站上對圖像進行ADC值的測量，取其平均值。如測量值差異較大，則協商后重新測量。測量時應在腫瘤最大的層面勾畫感興趣區(regions of interest，ROI)。感興趣區在不同b值的ADC參數圖下面積和位置應盡可能保持一致，同時盡量避開腫瘤壞死出血區域(圖1)。

1.4 病理學分析 所有患者術后均行病理組織學分析。Ki-67指數檢測采用單克隆小鼠抗人Ki-67抗體對Ki-67蛋白進行免疫組化分析，每張病理切片隨機置于10個高倍鏡視野下計算陽性表達細胞數。Ki-67<20%為低Ki-67組，Ki-67≥20%為高Ki-67組。

圖1 乳腺MRI檢查病灶感興趣區的選取A：DWI圖像顯示病灶的位置；B：在ADC參數圖對應的位置畫上感興趣區

2 結 果

2.1 患者的臨床特征 120例乳腺癌患者均為女性，其中右乳74例，左乳46例。腫瘤最大直徑為0.6～7.5 cm，平均(2.9±1.2)cm。病理結果：浸潤性導管癌88例，導管原位癌22例，小葉原位癌8例，化生性癌2例。按照Ki-67指數不同將患者分為2組：A組60例(2018年1月至2019年5月收集)，Ki-67<20%，年齡27.0～77.0歲，平均(56.3±13.1)歲；B組60例(2018年1月至2019年1月收集)，Ki-67≥20%，年齡32.0～70.0歲，平均(50.6±10.1)歲。

2.2 乳腺癌MRI診斷的ADC值與Ki-67指數的相關 對2組乳腺癌測量病灶的ADC值與Ki-67指數進行Pearson相關性分析，得出相關系數rb值800=-0.587，rb值1 000=-0.63，P<0.000 1。結果(圖2)發現，ADC值與Ki-67指數間明顯相關。

2.3 2組患者ADC值的比較 2組圖像在相同b值下經Wilcoxon秩和檢驗分析，差異均有統計學意義(P<0.000 1)。B組的平均ADC值明顯低于A組(表1)。當b值為1 000 s/mm2時的平均ADC值低于同組b值為800 s/mm2的平均ADC值。經ROC曲線分析，當b值為1 000 s/mm2時，曲線下面積略高于b值800 s/mm2(表2)。2種b值對乳腺癌診斷均能提供很好的幫助。

圖2 患者乳腺癌病灶的ADC值與Ki-67指數的相關性A:低Ki-67組;B:高Ki-67組

表1 2組患者乳腺癌病灶ADC值對比分析 ×10-6 mm2/s

**P<0.000 1與A組相比，數據不符合正態分布，以M(P25，P75)表示

表2 2種b值下ADC值對乳腺癌診斷能力的比較

3 討 論

乳腺癌在我國的發病率和死亡率都較高。Ki-67指數的表達是乳腺癌惡性程度評價的可靠指標，其可鑒別腫瘤細胞活躍性、侵襲性、轉移性等[5]，但該方法對患者早期診斷存在一定創傷。DWI是一種功能成像技術，可無創地反映組織內自由水分子的擴散程度，對乳腺癌的鑒別診斷有一定價值[6]。

有學者認為，ADC值對肝癌[7]、前列腺癌[8]的良惡性診斷有著重要作用，對乳腺癌的診斷分級也有重要作用[9]。由于DWI的定量參數ADC值可以體現細胞周圍水分子的擴散程度，其擴散程度受細胞密度、細胞外間隙大小等影響。因此，ADC值可區分個體的組織結構，而不同組織的ADC值也不同[10]。當腫瘤組織增生程度高、細胞較密集時，水分子周圍的細胞外空間變小，擴散程度受到限制，DWI信號變高，ADC值降低。而Ki-67是一種與增殖細胞相關的核抗原，其表達值與腫瘤細胞增殖正相關，與腫瘤的轉移、預后也有很大關系。有研究表明，乳腺癌的ADC值與Ki-67指數顯著相關[11]。

本研究發現，乳腺癌的ADC值與Ki-67指數明顯負相關(即Ki-67指數越高，ADC值越低)。2組圖像在相同b值下分析比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。B組的乳腺癌ADC值明顯低于A組。這是因為腫瘤細胞增生程度越高，細胞密度越大，水分子擴散運動時細胞外空間變小，從而影響了水分子的自由擴散程度，ADC值降低。但有學者認為，Ki-67指數與乳腺癌ADC值無明顯相關性[12]。本研究認為，這可能與ADC值測量時ROI曲線沒有避開出血、壞死區域有關。ROI的位置對ADC值的測量準確度有很大的影響，本研究ROI均避開腫瘤壞死、囊變、出血區，以確保測量ADC值的準確性，與于德新等[13]的研究結果一致。

本研究DWI序列選用多b值(0、800、1 000 s/mm2)均能很好地鑒別ADC值與Ki-67指數的關系。敏感度和特異度分別為73.30%、95.00%和83.00%、91.70%。雖然增加b值或更換更高的b值有利于對腫瘤病灶的鑒別診斷，但會增加掃描時間且降低圖像信噪比，與張靜等[14]的觀點一致。此外，本研究中采用Ki-67≥20%為高Ki-67組，是參考較多文獻后選擇的臨界值[15]，亦有不同的臨界值選擇，本研究未做一一探討。

綜上所述，乳腺癌MRI-DWI ADC值與Ki-67指數存在明顯負相關性，可以通過測量乳腺癌ADC值判斷腫瘤細胞的增殖程度，對臨床乳腺癌的鑒別診斷提供幫助。