夜間低氧對慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-6、IL-8的影響

王永濱，湯 鶯，張曉蘭，張義宏

蘇州市相城人民醫院呼吸科，蘇州 215131

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種在人群中十分常見，并且可預防的疾病，主要原因為暴露于有毒顆粒或刺激性煙霧中，從而導致氣道和肺泡異常，主要癥狀為咳嗽、咳痰、胸悶、氣喘等持續呼吸道癥狀，并最終導致氣流受限。最新流行病學調查顯示，我國40歲以上人群的COPD患病率為13.7%，嚴重影響患者的生命質量[1]。COPD以呼吸道癥狀為主，并且可以引起全身炎癥，表現為全身氧化應激反應增強、炎癥細胞異常活化、炎癥細胞因子濃度異常增高等[2]。臨床上發現很多患者，尤其是重度COPD患者白天無呼吸衰竭，但存在夜間低氧，夜間低氧血癥的發生容易被臨床醫師忽視，部分COPD患者甚至導致夜間猝死。既往研究發現睡眠呼吸暫停患者夜間間斷低氧與全身炎癥反應有關[3]，本研究探討COPD患者夜間低氧與全身炎癥反應是否存在相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2016年9月～2018年6月在蘇州市相城人民醫院住院及門診治療的穩定期COPD患者共70例，作為研究對象，其中男性51例、女性19例，年齡(65.41±7.84)歲。所有患者均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組2013年制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中的診斷標準[4]。所有入組患者均滿足下列條件：無中樞性或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；既往無支氣管哮喘、支氣管擴張、間質性肺疾病、肺部惡性腫瘤等其他肺部疾病；1個月內無COPD急性加重史；1個月內未進行長期氧療或夜間氧療以及應用任何針對夜間低氧藥物治療；無其他嚴重肝腎、心腦血管等疾病。

本研究經過蘇州市相城人民醫院倫理委員會批準(2016009)，所有入組患者簽署書面知情同意。

1.2 肺功能測定 COPD穩定期患者檢測常規通氣功能后吸入支氣管擴張劑硫酸沙丁胺醇200 μg(15 min后)，測定FEV1/FVC，FEV1%、FVC占預計值百分比(FVC%)。

1.3 多導睡眠監測 采用Alice-6多導睡眠儀(美國飛利浦偉康公司)，睡眠監測時間在7 h以上。監測：動脈血氧飽和度(SaO2)、口鼻氣流、胸腹運動、腦電圖、眼動電圖、下頜肌電圖、心電圖、體位、腿動。有經驗的醫師對所有患者的睡眠數據進行人工判讀。按夜間低氧標準[5]和多導睡眠監測結果將患者分為低氧組：睡眠中動脈血氧飽和度(SaO2)≤88%，時間>5 min；其余為非低氧組。

1.4 血清IL-6、IL-8測定 行多導睡眠監測前禁咖啡、濃茶、煙酒24 h以上，多導睡眠監測結束后，晨起清醒5 min內抽取空腹肘靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min(離心半徑6 cm)，分離血清，-70℃保存待測，采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定標本中炎癥因子水平(深圳晶美生物技術有限公司)。

1.5 隨 訪 每3個月電話隨訪1次，觀察患者有無急性加重，COPD急性加重的定義是呼吸道癥狀的急性惡化，導致患者需要醫院就診或附加治療措施。

1.6 統計學處理 采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料中符合正態分布的數據用表示，應用獨立樣本t檢驗，頻數分布用χ2檢驗；非正態分布數據用中位數[最小值，最大值]表示，行非參數Mann-Whitney秩和檢驗，相關分析應用Pearson相關，校正之后相關分析應用Partial相關(偏相關)。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 研究對象基本情況 夜間低氧組與非低氧組比較，年齡、BMI、吸煙指數、性別差異均無統計學意義(表1)。

2.2 兩組IL-6、IL-8、FEV1/FVC、FEV1%、夜間動脈血氧飽和度<88%時間(TS88)、夜間平均血氧飽和度、最低血氧飽和度比較 低氧組與非低氧組和對照組比較，FEV1/FVC、FEV1%差異無統計學意義；低氧組與非低氧組比較，最低SaO2、平均SaO2降低、TS88增加，有統計學意義(均P<0.01)；IL-6、IL-8低氧組較非低氧組升高(均P<0.01)；低氧組與非低氧組比較，過去一年急性發作次數增加，有統計學意義(P<0.01，表2)。

表1 兩組間基線資料比較

BMI：體質指數

表2 兩組間炎癥指標、睡眠呼吸參數、肺功能比較

SaO2：動脈血氧飽和度；TS88：夜間SaO2<88%的時間；IL-6：白細胞介素-6；IL-8：白細胞介素-8；*與低氧組比較P<0.01

2.3 血清IL-6，IL-8水平與睡眠呼吸參數的相關性 Pearson相關顯示，校正年齡、BMI之后的偏相關分析示IL-6與睡眠呼吸相關參數TS88正相關(r=0.651，P=0.041)，與最低SaO2和平均SaO2負相關(r=-0.644，P=0.038和r=-0.780，P=0.018)；IL-8與睡眠呼吸相關參數TS88正相關(r=0.627，P=0.039)，與最低SaO2和平均SaO2負相關(r=-0.659，P=0.026和r=-0.732，P=0.014)；IL-6、IL-8與過去一年急性發作次數正相關(r=0.645，P=0.024和r=0.740，P=0.031)。

3 討 論

COPD目前是世界第4順位死因，且到2020年將會上升至第3位。2012年全球有三百萬人死于COPD，占總死亡人數的6%，而在COPD死亡病例中，睡眠中死亡的患者占20%[6]，主要與睡眠時出現夜間低氧血癥或夜間低氧加重有關，可見COPD患者夜間睡眠時的病情變化同樣需要關注。COPD也是一種全身性疾病，可導致全身炎癥反應，但導致全身炎癥反應的因素目前研究較少，本研究探討COPD患者夜間低氧與全身炎癥反應的關系。

COPD患者主要是以氣道炎癥為主，同時可導致全身炎癥反應增強，炎癥過程受細胞因子的調節，研究證實COPD患者的外周血及痰液中IL-6、IL-8水平明顯升高，且與肺功能相關，IL-6和IL-8水平升高，可加快COPD患者肺功能的下降速度，同時增加急性發作次數[7]。

本研究中COPD患者睡眠低氧率為38.57%，與既往研究結果基本一致[8]。本研究中入組COPD患者根據肺功能分級為中度至極重度，其夜間低氧的患病率較高，低氧組與非低氧組相比較，肺功能指標FEV1/FVC，FEV1%兩組無差異，夜間最低血氧飽和度、平均血氧飽和度下降，TS88增多，差異有統計學意義；夜間低氧組與非低氧組相比較，低氧組炎癥反應增強，炎癥因子IL-6，IL-8均升高，差異有統計學意義。本研究中COPD患者均為穩定期患者，排除急性加重及全身其他感染導致的炎癥，并且兩組患者肺功能比較無統計學差異，相關分析發現炎癥因子與TS88正相關，與最低SaO2、平均SaO2呈負相關，表明COPD患者全身IL-6，IL-8升高與夜間低氧有關。并且IL-6和IL-8水平與急性發作次數增多呈正相關，表明炎癥水平增高，可增加急性發作次數。但夜間低氧導致IL-6、IL-8升高的具體機制還需進一步研究。

目前尚不明確COPD患者發生睡眠低氧的確切機制，推測主要原因包括：睡眠期間呼吸中樞驅動減弱、嚴重氣道阻塞、肺氣腫、呼吸肌調節功能障礙等[9]。目前研究認為睡眠期間中樞呼吸控制減弱、氣道阻力增加，這些因素對正常人影響不大，基本無臨床意義，但對本身存在氣道阻塞的COPD患者可能產生影響，甚至導致夜間低氧。本研究中，兩組患者肺功能無統計學差異，推測夜間血氧飽和度的差異可能與部分COPD患者呼吸驅動減弱有關。

目前，對于COPD患者的病情評估主要集中于日間癥狀，對于夜間病情，特別是夜間低氧未引起足夠重視。本研究發現，中重度COPD患者夜間低氧發生率較高，這種夜間動脈血氧飽和度下降可誘發全身炎癥反應，增加急性發作次數。因此，對CODP患者的治療應包括夜間低氧的診斷及治療。