舒芬太尼誘發(fā)嗆咳反應(yīng)機(jī)制及預(yù)防用藥的研究進(jìn)展

許智鴻，潘 艷，廖慶武

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科，上海 200032

相較于芬太尼，舒芬太尼在靜脈誘導(dǎo)期間引起的嗆咳更少引起麻醉醫(yī)生的關(guān)注，文獻(xiàn)報(bào)道也較少，但舒芬太尼所致的嗆咳率達(dá)40%[1]。雖然大多數(shù)嗆咳無需特殊治療，但有時(shí)會(huì)呈暴發(fā)性，需進(jìn)行緊急處理，否則可能產(chǎn)生嚴(yán)重的麻醉不良事件。因此，預(yù)防及減少舒芬太尼誘發(fā)的嗆咳，對(duì)于保障麻醉安全具有重要意義[2]。

目前可用于預(yù)防嗆咳反應(yīng)的措施主要有以下幾種：稀釋后延長(zhǎng)給藥時(shí)間；預(yù)先注射小劑量阿片類藥物或利多卡因、布托啡諾、地佐辛、納美芬；采用右美托咪啶滴鼻等[3-4]。

舒芬太尼導(dǎo)致嗆咳反應(yīng)的機(jī)制并不明確，影響因素較多，預(yù)防用藥近年來也有所變化。本文從以上三方面進(jìn)行闡述。

1 舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)的機(jī)制

目前舒芬太尼導(dǎo)致嗆咳反應(yīng)的機(jī)制主要包括以下幾種假說。(1)中樞性：通過抑制中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)沖動(dòng)的發(fā)放，使迷走神經(jīng)傳入信號(hào)增強(qiáng)；傳入信號(hào)作用于延髓咳嗽中樞，經(jīng)傳出神經(jīng)到達(dá)效應(yīng)器官(肺、支氣管等組織)，從而導(dǎo)致支氣管收縮，引起咳嗽[5]。(2)外周性：阿片類藥物激活μ阿片受體后，傳入信號(hào)通過位于喉部和隆突等反射敏感部位的牽張感受器(RARS)及突觸前的感覺C纖維，經(jīng)迷走神經(jīng)將機(jī)械性和化學(xué)性刺激傳入腦干后，經(jīng)迷走神經(jīng)內(nèi)的運(yùn)動(dòng)纖維傳出時(shí)引起嗆咳[6-7]。(3)藥理作用：體外實(shí)驗(yàn)[8]證實(shí)，芬太尼和舒芬太尼中所含的枸櫞酸是經(jīng)典的致咳物質(zhì)；阿片類藥物可引起胸壁

肌張力進(jìn)行性增強(qiáng)，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致其僵直，進(jìn)而引起刺激性氣道梗阻，聲門關(guān)閉，引發(fā)嗆咳反射[9]。

2 舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)的影響因素

2.1 給藥途徑 以往研究認(rèn)為，芬太尼經(jīng)中心靜脈給藥誘發(fā)嗆咳率高于經(jīng)外周給藥。而對(duì)于舒芬太尼，He等[10]發(fā)現(xiàn)，0.35 μg/kg舒芬太尼經(jīng)中心靜脈和外周給藥的嗆咳率分別為20.4%、32%(P=0.04)，認(rèn)為經(jīng)中心靜脈給藥誘發(fā)嗆咳率并不高于外周。因此，舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)是否與給藥途徑有關(guān)，有待進(jìn)一步多中心隨機(jī)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

2.2 給藥濃度 關(guān)于舒芬太尼濃度對(duì)嗆咳率影響的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少，但研究[11-12]顯示，降低芬太尼濃度及減小其劑量可以降低嗆咳率。Yu等[13]發(fā)現(xiàn)，將50 μg/mL的芬太尼稀釋到25 μg/mL或10 μg/mL，可使肺部血管受體受到的刺激減弱，從而降低嗆咳反應(yīng)。Yin等[14]發(fā)現(xiàn)，低濃度阿片類藥物所致嗆咳的發(fā)生率低、時(shí)間短暫，且濃度越小，嗆咳發(fā)生率越低。

2.3 給藥速度 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均表明，減慢舒芬太尼給藥速度能明確降低嗆咳率。Kim等[15]的一項(xiàng)meta分析總結(jié)了28篇RCT研究后認(rèn)為，舒芬太尼給藥速時(shí)間長(zhǎng)于15 s才能降低嗆咳率。Liu 等[16]通過機(jī)械滴定舒芬太尼進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)可明顯減少舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)。

2.4 患者情況及藥物中枸櫞酸含量 Oshima等[17]一項(xiàng)回顧性研究表明，阿片類藥物引起嗆咳反應(yīng)與患者年齡(大于50歲患者嗆咳反應(yīng)有所減少)、吸煙情況(≤10支/d或吸煙時(shí)間<10年，或≤10包/年者嗆咳反應(yīng)減少)、應(yīng)用肌松藥等相關(guān)，而與性別、是否存在哮喘或COPD及預(yù)防性使用阿托品等則無明顯相關(guān)性。Agarwal等[18]一項(xiàng)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)表明，舒芬太尼0.3 μg/kg和芬太尼3 μg/kg均稀釋到5 mL經(jīng)外周給藥時(shí)，嗆咳率分別為15%和32%。該研究認(rèn)為，這可能與枸櫞酸的分子量有關(guān)，即0.3 μg舒芬太尼僅含有0.15 μg枸櫞酸，而3 μg芬太尼含有1.7 μg枸櫞酸。

3 預(yù)防性藥物與舒芬太尼的劑量相關(guān)性及給藥時(shí)機(jī)

Shuying等[19]一項(xiàng)meta分析表明，包括利多卡因、氯胺酮、右美托咪定、小劑量舒芬太尼、異丙酚、地佐辛、地塞米松、右美沙芬等能較明顯地抑制阿片類藥物在誘導(dǎo)時(shí)的嗆咳反應(yīng)。ANL等[20]的一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂也能明顯抑制舒芬太尼的嗆咳。而以地佐辛、噴他佐辛、布托啡諾等阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑及納美芬等內(nèi)源性阿片受體拮抗劑在不影響插管反應(yīng)的前提下能預(yù)防阿片類藥物在全麻誘導(dǎo)期間引起的嗆咳反應(yīng)，甚至可完全抑制嗆咳，進(jìn)而減少因嗆咳所導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定[21]。國(guó)外對(duì)舒芬太尼致嗆咳的臨床試驗(yàn)較少，因此，本文對(duì)國(guó)內(nèi)關(guān)于預(yù)防舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)藥物的文獻(xiàn)匯總?cè)缦拢⑵渲猩婕暗降氖娣姨嵴T導(dǎo)劑量及嗆咳率進(jìn)行比較(表1)。

表1 預(yù)防舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)用藥情況匯總

表1顯示，舒芬太尼誘導(dǎo)劑量常為0.2～0.5 μg/kg；隨著預(yù)防用藥劑量的增加，嗆咳率有下降的趨勢(shì)。然而，應(yīng)用同一種預(yù)防藥物時(shí)，舒芬太尼用量與嗆咳率之間是否存在劑量相關(guān)性有待進(jìn)一步的探索。董盛龍等[23]認(rèn)為，小劑量布托啡諾不能完全抑制舒芬太尼誘發(fā)的嗆咳反應(yīng)，可能與其不能完全抑制舒芬太尼與咳嗽中樞μ受體的結(jié)合有關(guān)；而當(dāng)布托啡諾劑量達(dá)到30 μg/kg時(shí)會(huì)誘發(fā)輕度呼吸抑制，并發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。孫繼雄等[28]也發(fā)現(xiàn)了類似的情況，即地佐辛的用量與舒芬太尼致嗆咳反應(yīng)可能存在全或無效應(yīng)，因?yàn)樵?.05 mg/kg的預(yù)防性用藥下，其并不能降低舒芬太尼所致的嗆咳率。而SUN等[31]發(fā)現(xiàn)，0.15 mg/kg及以上劑量的地佐辛可導(dǎo)致患者心率減慢，平均動(dòng)脈壓(MAP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)及警覺/鎮(zhèn)靜(OAA/S)評(píng)分降低。因此，在預(yù)防性藥物與舒芬太尼之間是否存在劑量正相關(guān)性或者封頂效應(yīng)有待驗(yàn)證。

預(yù)防藥物在舒芬太尼誘導(dǎo)前2～15 min應(yīng)用，但文獻(xiàn)中均缺乏預(yù)給藥時(shí)間的依據(jù)，同時(shí)鮮有研究觀察預(yù)防藥物與舒芬太尼同時(shí)應(yīng)用時(shí)嗆咳的發(fā)生率(表1)。Hoffmann等[32]認(rèn)為，藥物經(jīng)外周靜脈注射時(shí)存在臂腦時(shí)間，為 9～22 s(14.3 s±3 s)，而腦循環(huán)時(shí)間為3.0～9.5 s(5.6 s±1.7 s)。結(jié)合舒芬太尼機(jī)制及影響因素，推測(cè)在一個(gè)臂腦時(shí)間前(30 s)給予預(yù)防性藥物可以減少舒芬太尼所致嗆咳的發(fā)生，甚至同時(shí)給予預(yù)防性藥物和舒芬太尼也有一定的效果，但均有待進(jìn)一步的研究。

4 小 結(jié)

舒芬太尼作為常用的鎮(zhèn)痛藥物，以結(jié)合μ受體為主要途徑的鎮(zhèn)痛效果是芬太尼的 5～10倍。但舒芬太尼在麻醉誘導(dǎo)中誘發(fā)嗆咳的機(jī)制尚不明確，影響因素也較為復(fù)雜。近年來，布托啡諾、地佐辛等阿片受體混合激動(dòng)-拮抗劑，以及納美芬等內(nèi)源性阿片受體拮抗劑等在預(yù)防舒芬太尼誘導(dǎo)期間嗆咳反應(yīng)方面的研究有較大突破，而這些藥物與舒芬太尼之間的劑量相關(guān)性及用藥時(shí)機(jī)還有待進(jìn)一步大樣本量的分析。