我國學校結核病預防與控制的思考

高謙 梅建

學生是我國結核病防控的重點人群之一，2017年我國肺結核報告發病患者83萬例，其中學生肺結核患者4萬多例，學生肺結核新發患者例數占全國肺結核患者的4.87%[1]。由于學校發生結核病疫情后影響面大，容易構成公共衛生事件而受到社會廣泛關注，因此，學校結核病防控一直是我國結核病防治(簡稱“結防”)工作的重中之重。特別是2017年某省學校發生結核病聚集性疫情后，學校結核病的控制更是受到政府和社會的高度關注。國家衛生和計劃生育委員會會同教育部聯合下發了《學校結核病防控工作規范(2017版)》，對學校結核病控制工作提出了明確的規定和要求，制定了詳細的操作流程。由于學校結核病控制涉及千家萬戶，政策性強，稍有不當，會造成很大的社會負面影響，給政府和民眾的工作和生活帶來很大的困惑，影響社會的穩定。但是，歷史和多種因素導致結核病控制中有很多模糊或缺乏科學依據的概念和做法，導致控制策略和措施不夠科學，容易引起人們的不理解和抵觸，甚至不配合。這一狀況在學校結核病防控工作中尤為突出。為什么學生和家長要隱瞞病情？甚至我們的醫務工作者也感同身受或視而不見？當然，這里面的原因很多也很復雜，但作為結防工作者應該從專業和換位思考的角度，評估現行的一些缺乏科學依據的規范和措施，使學校結核病防控措施和規定更科學、更人性化、更容易被學生、家長和學校接受，從而緩解管理者和被管理者之間的矛盾，使學校結核病防控工作做得更科學、有序。正是基于這樣的想法，筆者對學校結核病控制現行的一些措施和規范提出不同看法，拋磚引玉，希望能引起同道的關注和討論，達到更好地開展學校結核病防控工作、降低學生結核病疫情的目的。

學校結核病防控工作要抓核心與管重點

結核病傳播是通過患者咳嗽、咳痰、打噴嚏時將體內的結核分枝桿菌與痰液等混合的飛沫噴出，健康人因吸入攜帶結核分枝桿菌的飛沫而感染導致結核病。因此，出現結核病疫情時，關鍵就是要及時發現傳染源，治愈患者，控制傳播。但是，筆者認為結核病控制中傳染源的界定就存在誤解。診斷結核病有病原學確診和臨床診斷之分，兩種患者的最大區別是后者缺乏病原學依據，即利用目前的診斷方法在患者體內沒有發現結核分枝桿菌，為菌陰患者。為方便敘述，筆者將病原學陽性/確診患者簡稱為“菌陽患者”，而病原學陰性/臨床診斷患者簡稱為“菌陰患者”。理論上講，菌陽患者才是結核病的傳染源。一般來說臨床診斷的菌陰結核病患者是處于早期還未排菌的狀態，這些患者并非是結核病的傳染源，不是我們公共衛生需要重點關注的對象。菌陰患者中有些將會發展為菌陽患者，但也有一些是過診或誤診的患者。根據醫生的臨床經驗不同，推測臨床診斷的菌陰患者中有50%～80%是真正的結核病患者，其余的是誤診或過診。其他肺外結核病，如淋巴結結核或結核性腦膜炎等，也不是結核病的傳染源。我國診斷的肺結核患者中，有約70%是菌陰患者。這也是我國結核病控制中常被WHO詬病的兩大問題之一，即我國結核病患者中病原學陽性確診患者比例低(我國為33%，全球平均為57%，發達國家為80%～90%)[2](當然臨床診斷的菌陰患者并非都是真正的菌陰患者，在此不討論其準確性)。2017年某省學校發生結核病聚集性事件中，最后診斷為結核病的89例患者中有多少是菌陽患者并不清楚，但可以肯定的是這些學生患者中菌陽患者的比例更低。

為什么在我國診斷的結核病患者中菌陽患者的比例在全球最低？這個原因比較復雜。從歷史上看，由于結核病實驗室診斷技術比較落后，在我國絕大多數農村地區一直使用直接痰涂片方法，其敏感度低，理論上只能檢測出40%的菌陽患者。同時，由于對患者痰液質量不重視，以及多種因素導致的實驗室人員技術水平低，使菌陽患者檢出率更低。這樣導致的直接后果是痰檢結果對臨床醫生診斷的幫助意義不大，醫生只能靠胸部X線攝影(簡稱“胸片”)和患者臨床癥狀等診斷結核病。如果說過去主要是由于診斷技術落后，那現在已經有了液體培養和分子檢測等技術，應該可以顯著提高菌陽患者的比例。按照“十三五”全國結核病防治規劃要求，在2020年全國“肺結核患者病原學陽性率達到50%以上”。因此，筆者建議以學生結核病診斷作為突破口，一方面利用新診斷技術增加菌陽患者數量(增加分子)，另一方面慎重診斷菌陰患者(減少分母)，這樣一定可以達到提高菌陽患者比例的目的。提高菌陽患者的比例，減少菌陰患者的診斷，既可以使我們集中精力處理菌陽患者，并對其密切接觸者開展篩查及預防性干預等工作，同時也可以減少疫情對社會所造成的負面影響。提高菌陽患者工作，建議注意以下幾點：(1)加強咳痰教育，提高痰液標本質量，專人負責對痰液標本質量進行把關；對于少痰或無痰者，可以進行超聲霧化誘痰，甚至通過支氣管鏡沖洗采痰等方法。(2)盡量采用現有的結核病快速檢測技術，對于痰標本提倡采取集菌法，同時進行涂片、培養和分子檢測。(3)慎重診斷菌陰結核病，對于痰檢陰性患者，可增加痰檢次數；同時，嚴格遵照菌陰患者的診斷規范，集體討論決定。相信只要我們轉變觀念，提高認識，同時采取可行的方法，就可以顯著提高學生結核病患者中菌陽患者的比例，進而整體提高我國菌陽患者的比例。

我們強調學生菌陽患者的發現，人們會擔心菌陰患者會發展成為菌陽患者，從而導致新的傳播。其實國外發達國家的成功實踐早已證明這種擔心是不必要的；在歐美等發達國家，他們診斷的結核病患者中80%～90%的是病原學陽性確診患者；而防控工作的核心是發現傳染源，管理工作的重點是菌陽肺結核患者；如此，既可減少誤診或過診，又能使我們可以集中精力切實做好患者的治療、管理和密切接觸者篩查等工作。當然，我們強調菌陽患者并非忽略對菌陰患者的治療管理。在臨床工作中確實存在一定比例的菌陰患者，關鍵是臨床醫生診斷菌陰患者必須嚴格遵循國家肺結核診斷標準[3]，在完成“查痰、抗感染2周、排除其他肺部疾病”三步驟鑒別診斷措施的前提下，方可視為臨床診斷結核病并給予診斷性抗結核藥物治療，待療效確定后才可最終確診為菌陰肺結核。因此，單憑影像學所見和個人經驗下診斷結論是不可取的。

采用現代基因分型技術科學定義學校聚集性發病疫情

目前，《學校結核病防控工作規范(2017版)》中規定學校結核病突發公共衛生事件的定義為“一所學校在同一學期內發生10例及以上有流行病學關聯的結核病病例，或出現結核病死亡病例時，學校所在地的縣級衛生計生行政部門應該根據現場調查和公共衛生風險評估結果，判斷是否構成突發公共衛生事件”。正確判斷是否屬于公共衛生事件，關系到我們正確處置和預防再次發生類似事件。如果是由于一個患者傳播導致的暴發事件，我們應該著重搞清楚“源病例”的來源、發病時間, 以及與其密切接觸人員等相關信息；但如果集中發病的患者不是由同一傳染源導致，而是來源于多個傳染源，我們的調查重點應該圍繞為什么這些患者會集中發病，其原因是什么？是學習壓力太大，還是營養太差等導致這些同學的免疫力降低而集中發病？我們將根據導致公共衛生事件的原因制定不同的控制策略。因此，需要我們科學地判斷其原因。但是，由于目前我國診斷的學生病例中絕大多數是菌陰患者，因此，只能以流行病學關聯作為評估是否屬于突發公共衛生事件。但所謂流行病學關聯，其判斷的標準具有較大的主觀性和不確定性。隨著結核分枝桿菌基因分型技術的發展，過去認為具有傳播關系的證據鏈被證明是錯的，特別是在我國這樣一個結核病高負擔國家，存在很多結核病患者(傳染源)，真正要確定傳播關系還必須依靠菌株基因型分析這一科學的方法。比如，過去認為結核病的密切接觸者發病就是其接觸的“指示病例”傳播導致；但我們的研究發現，在上海有40%的家庭密切接觸者和78%的非家庭密切接觸者的傳播不是由“指示病例”導致的，而是源于其他患者[4]。在同一家庭的3例結核病患者中，有2例具有傳播關系，而另一例患者是從其他傳染源感染的[5]。目前已經有報道，在同一個學校暴發的結核病有的是由同一傳染源，而有的是由不同傳染源導致的[6-8]。因此，簡單地憑在一個學校或有傳統流行病學關聯判斷為突發公共衛生事件很容易導致誤判。另外，在有些地方的大學城聚集了幾萬甚至10萬以上的大學生，按照我國結核病的發病率在這些大學城每年出現幾十例學生患者也是難免的，這時更需要我們科學地判斷是否屬于突發公共衛生事件。目前，結核分枝桿菌基因分型技術的發展使我們在獲得培養的菌株后1～2 d內就可以獲得基因型檢測結果，判斷其傳播關系。2018年，筆者在深圳市慢性病防治中心組織舉辦了“結核病突發疫情鑒定的實用技術——基因型分析理論與實驗操作培訓班”，在全國推廣簡單易行的可變數目串聯重復序列 (variable number tandem repeats, VNTR)基因型分析方法。當然隨著結核分枝桿菌全基因組測序技術的普及，利用該技術可以更準確地判斷患者間的傳播關系。總之，隨著學生結核病患者中菌陽檢出率的顯著提高，利用結核分枝桿菌基因分析準確判斷患者的傳播關系成為可能，將為我們準確判斷突發公共衛生事件和制訂有效的防控措施提供科學依據。

以人為本科學定義和完善學生結核病患者的休復學條例

由于學生的特殊性，長時間的休學將對學生的學業甚至人生軌跡帶來極大的影響，休復學規定是導致學校結核病控制工作開展難、抵觸情緒大的重要因素。因此，本著以人為本的原則、科學的態度改進、完善休復學條例很有必要。筆者建議對于菌陽和菌陰患者在休學管理上應該有所區別。

目前的《學校結核病防控工作規范(2017版)》中對學生休學的規定為 “(1) 菌陽肺結核患者(包括涂片陽性和/或培養陽性患者)；(2)胸部X光片顯示肺部病灶范圍廣泛和/或伴有空洞的菌陰肺結核患者；(3)具有明顯的肺結核癥狀；(4)結核病定點醫療機構建議休學的其他情況”。上述4條中僅有第1條是傳染性肺結核確診病例，應該列為休學對象；而其他的均不是確診病例，不屬于傳染源，不應列為休學對象，而是病休對象。

同時，對于復學條件也建議調整修改。目前《學校結核病防控工作規范(2017版)》中規定復學的條件為：“(1)菌陽肺結核患者以及重癥菌陰肺結核患者(包括有空洞/大片干酪狀壞死病灶/粟粒性肺結核等)經過規范治療完成全療程，初治、復治、耐多藥患者分別達到其治愈或治療成功的標準；(2)菌陰肺結核患者經過2個月的規范治療后，癥狀減輕或消失，胸部X光片顯示病灶明顯吸收，后續2次痰涂片檢查均陰性，并且至少1次痰培養檢查為陰性(每次痰涂片檢查的間隔時間至少滿1個月)”。從這個規定可以推算每例菌陽學生至少需要休學6個月；而菌陰學生也至少需要休學5個月(治療2個月后，分別在第3和第4個月做涂片檢查，在第4個月同時做培養，固體培養至少需要1個月)。而復治或耐多藥學生患者，休學時間更長(在此不討論)。筆者在前面已經討論過菌陰患者不是傳染源，不是我們公共衛生需要關注的重點，休學4～5個月是否必要？目前大量的研究證明即使是菌陽患者，在經過短時間治療后其體內的結核分枝桿菌就不再具有傳染性，即經過有效治療方案的短期治療，即使患者的痰涂片或培養還是陽性，但這時的結核分枝桿菌已經沒有致病能力，不會再感染健康人。從20世紀50年代開始推廣藥物治療以來，治療患者的傳染性持續時間就一直是人們關注的一個重要問題，并對此進行了大量的研究。如在印度，從開始就在家庭治療(僅使用異煙肼和對氨基水楊酸)與住院治療1年后回家，其導致的家庭感染或家庭接觸者病例，兩者之間差異沒有統計學意義[9]。在美國的幾項研究也支持上述結果，發現無論痰菌陽性或陰性的患者，在接受短期的有效治療后，他們對于未感染的家庭密切接觸者均無傳染性[10-14]。這些研究都發現，消除患者的傳染性與治愈患者是不同的概念。治愈患者需要數個月，僅細菌學檢查(涂片或培養)結果轉為陰性就可能需要數周時間，而消除患者的傳染性很可能不到2周時間。這些研究結果為治療2周的結核病患者沒有傳染性(也即“2周規則”)提供了科學依據，證明有效治療是消除傳播的主要手段。 Reley等[15-16]早在1959年就利用人-豚鼠感染模型證明在有效治療1 d后，細菌的感染性幾乎消失。其具體研究設計是將菌陽患者病房的空氣導入飼養豚鼠的籠子，使豚鼠吸入患者病房的空氣而導致感染(豚鼠是對結核分枝桿菌最敏感的動物)。研究發現用未治療患者病房的空氣可以使100%的豚鼠感染；而患者接受治療1 d 后，其病房的空氣只能使2%的豚鼠感染，即治療1 d后細菌的傳染性降低了98%。而其他學者近年也用同樣的模型進行研究并得到了相同的結論，即菌陽結核病患者在短期治療后很快就喪失了傳染性。而且，研究發現即使是耐多藥結核病患者，經過有效治療后，其傳染性也很快喪失[17-19]。總之，已有的流行病學和動物感染實驗研究證明：有效治療是決定患者傳染期時間的主要因素，在有效治療下結核分枝桿菌的傳染性很快喪失，“2周規則”是可靠的；結核病的傳播主要是發生在患者診斷前或無效治療過程中。目前，對于為什么有效的化學治療可以快速降低結核分枝桿菌的傳染性？其機制尚不清楚，有待進一步研究。但“2周規則”無疑被很多國家接受，并體現在他們的防控措施中。如美國疾病預防控制中心(CDC)在其結核病指南中，認為一般來說菌陽患者在接受有效治療后2～3周、菌陰患者5～7 d就沒有傳染性[20-21]。對于學生這個特殊群體，在保證沒有傳染性的前提下，應使學生盡快復學，返回課堂，既可以減少對他們學習的影響，也可以在很大程度上減少防控工作的難度。如美國CDC的結核病指南中并沒有對于學生結核病患者的休學時間做明確規定，也只是同上述規定，即如果菌陽患者經過2～3周、菌陰患者5～7 d治療，醫生同意后就可以復學。參照我國香港和澳門地區的做法，以及依據WHO“化療隔離”原則，休學對象是菌陽肺結核患者，復學以痰菌轉陰為判斷標準，并非1個學期。菌陰患者在重復查痰和診斷性抗結核藥物治療的基礎上給予短期2～4周病假休息，滿足菌陰標準、胸片顯示病灶明顯吸收、臨床癥狀好轉即可給予復學。因此，建議在學校結核病防控工作規范條文中對菌陽和菌陰患者的休復學管理要求應該有所區別，作出科學的界定和規范，體現人性化管理，從而降低學校、家長怕影響學生學業而對休學問題產生后顧之憂和隱瞞疫情事件的發生，更有利于開展防控工作。

結 語

由于學校結核病防控工作的特殊性和社會影響較大，因此，越來越受到政府和社會的高度重視。如何更好地做好學校結核病的防控工作是我們結核人的責任，更需要本著實事求是的態度、結合國情科學地制定工作規范。筆者對學校結核病的重點人群、暴發公共衛生事件的定義，以及學生結核病休復學問題提出了一些不同見解；希望學校結核病控制工作要牢牢抓住菌陽結核病患者這個核心問題，同時，期望確立采用結核分枝桿菌基因分型技術與傳統流行病學分析相結合的方法，作為準確界定突發公共衛生事件的標準。最后，建議學生結核病患者的休復學管理重點對象應放在菌陽肺結核患者，而且菌陽、菌陰學生結核病患者的休復學應該有不同的規定。以上討論的學校結核病控制的問題和建議，都是希望能夠更科學地分析和對待學生結核病的現狀；撰寫本文的目的也是希望引起同道的關注、思考和討論，更好地為政府制訂切實可行和有效的學校結核病控制策略提供科學依據。