18例五官非結(jié)核分枝桿菌病患者的臨床特征及療效分析

簡奕孌 吳龍章 古卓云

五官非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculosis mycobacteria，NTM)病屬于肺外NTM病，與五官結(jié)核病臨床表現(xiàn)有相似之處，加之兩病皆罕見，臨床容易誤診。因此，應(yīng)正確認知五官NTM病的臨床特征，及時診斷，并對感染部位分泌物進行分枝桿菌培養(yǎng)、鑒定，以及耐藥檢測，以有效提高治療效果。筆者對廣州市胸科醫(yī)院2010年1月至2013年1月間確診為五官NTM病患者的臨床表現(xiàn)及治療方案進行分析總結(jié)，以期為該病的診斷及治療提供參考。

資料和方法

1.研究對象：回顧性分析廣州市胸科醫(yī)院2010年1月至2013年1月確診為五官NTM病的18例患者的臨床資料信息，包括人口學(xué)特征、臨床癥狀及體征、實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、治療方案及治療效果。研究對象均有五官科癥狀，如眼角膜有潰瘍、耳朵有干酪樣分泌物流出、鼻咽部或者喉部有新生物及潰瘍；患處分泌物經(jīng)3次培養(yǎng)均為同一致病菌或培養(yǎng)2次均為同一致病菌且1次抗酸桿菌涂片染色陽性，培養(yǎng)結(jié)果均為NTM[1]。18例研究對象中包括眼角膜NTM病5例、中耳NTM病6例、鼻咽NTM病2例、喉NTM病5例。5例眼角膜NTM病患者的年齡范圍為20～38歲；男1例、女4例。13例耳鼻咽喉NTM病患者的年齡范圍為36～82歲；男8例、女5例。

2.菌種鑒定與耐藥檢測：菌種鑒定與藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)試劑，均按照《結(jié)核病診斷實驗室檢驗規(guī)程》要求配制[2]。菌種鑒定采用傳統(tǒng)的生化反應(yīng)法。藥敏試驗采用羅氏培養(yǎng)基為基礎(chǔ)的間接比例法[1]，實驗藥物包括異煙肼(0.2 μg/ml)、利福平(40 μg/ml)、鏈霉素(4.0 μg/ml)、乙胺丁醇(2.0 μg/ml)、硫酸阿米卡星(40 μg/ml)、克拉霉素(20 μg/ml)、左氧氟沙星(3.0 μg/ml)、莫西沙星(2.0 μg/ml)、環(huán)丙沙星(2.0 μg/ml)、力克菲蒺(異煙肼+對氨基水楊酸鈉合劑，1.0 μg/ml)、利福布汀(20 μg/ml)、丙硫異煙胺(10 μg/ml)和卷曲霉素(20 μg/ml)。

3.治療方案：根據(jù)NTM分離菌株藥敏試驗結(jié)果，只有對硫酸阿米卡星和克拉霉素敏感。為了能組成完整的治療方案，根據(jù)患者的各方面情況，全身用藥治療使用了左氧氟沙星(0.5 g，1次/d)或莫西沙星(0.4 g，1次/d)、硫酸阿米卡星(0.2 g 肌內(nèi)注射，2次/d)、克拉霉素緩釋片(0.5 g，1次/d)、鹽酸克林霉素棕櫚酸酯分散片(0.3 g，4次/d)、乙胺丁醇(0.75 g，1次/d)口服治療；有2例喉NTM病患者住院期間使用莫西沙星(0.4 g 靜脈滴注，1次/d，14 d)。對于眼角膜NTM病患者選用大環(huán)內(nèi)酯類的1%克拉霉素滴眼液或0.2%阿奇霉素滴眼液和氟喹諾酮類的0.3%加替沙星滴眼液或0.5%左氧氟沙星滴眼液聯(lián)合用藥，患眼每次1滴，開始1周每隔30 min用其中1種藥物滴眼，兩種眼藥水交替用藥。1周后眼分泌物明顯減少，角膜潰瘍基本愈合，兩種藥物相隔2 h交替滴眼。對于中耳NTM病患者選用氨基糖苷類的阿米卡星滴耳液或大環(huán)內(nèi)酯類的阿奇霉素滴耳液和氟喹諾酮類的氧氟沙星滴耳液或諾美沙星滴耳液聯(lián)合交替用藥，每種藥3次/d，每次耳浴15 min。對于鼻咽NTM病和喉NTM病患者用氨基糖苷類的阿米卡星10萬單位或慶大霉素8萬單位超聲霧化吸入，3次/d。

4.統(tǒng)計學(xué)分析：對數(shù)據(jù)資料進行描述性分析。

結(jié) 果

1.臨床表現(xiàn)：18例NTM病患者中，9例培養(yǎng)出龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群，7例培養(yǎng)出鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群，2例培養(yǎng)出偶發(fā)分枝桿菌。

5例眼角膜NTM病均培養(yǎng)出龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群，均在準分子激光原地角膜消除術(shù)后發(fā)病，且都有糖皮質(zhì)激素用藥史，均表現(xiàn)為眼球充血、眼痛、流淚、視力下降，眼部征象為睫狀充血、角膜基質(zhì)灰白浸潤、邊界不清呈羽毛狀。5例患者均未發(fā)展成眼內(nèi)炎。

6例中耳NTM病患者中，2例培養(yǎng)出龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群，3例培養(yǎng)出鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群，1例培養(yǎng)出偶發(fā)分枝桿菌；均表現(xiàn)為外耳道流膿，膿液呈白色豆渣樣；檢查發(fā)現(xiàn)鼓膜充血，部分穿孔。

2例鼻咽NTM病患者，1例培養(yǎng)出龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群，1例培養(yǎng)出偶發(fā)分枝桿菌，均表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫大，鼻涕后滴；龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群感染患者鼻咽部充血，有菜花樣新生物，表面有薄層白色分泌物附著；偶發(fā)分枝桿菌感染患者鼻咽部粗糙，有較多膿性白色分泌物。

5例喉NTM病患者，1例培養(yǎng)出龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群，4例培養(yǎng)出鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群，均表現(xiàn)為咽喉部疼痛；2例鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群感染患者有聲嘶，檢查見口咽部喉部黏膜充血、潰瘍，聲帶充血水腫。

2.耐藥檢測結(jié)果：18例研究對象患處分泌物共分離出NTM 39株，其中鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群14株、龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群21株和偶發(fā)分枝桿菌4株。鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群屬于慢生長菌群，龜-膿腫分枝桿菌復(fù)合群和偶發(fā)分枝桿菌屬于快生長菌群。對39株NTM進行藥敏試驗，只對硫酸阿米卡星和克拉霉素耐藥率低于50%，結(jié)果見表1。

3.輔助檢查：5例眼角膜NTM病患者胸部X線攝影(簡稱“胸片”)檢查正常。13例耳鼻咽喉NTM病患者中共有10例胸片檢查陽性，胸片表現(xiàn)與肺結(jié)核類似，有斑片狀、云絮狀等滲出性和結(jié)節(jié)性病灶，7例患者肺門增大。18例患者血清結(jié)核抗體五項檢查陽性項目均未超過3項以上。血紅細胞沉降率有15例增快(≥20 mm/1 h)。

4.治療結(jié)果：5例NTM性角膜炎患者角膜潰瘍愈合，形成角膜白斑或者云翳。6例NTM性中耳炎除1例鼓膜臍部針眼大穿孔外，其他患者的鼓膜都愈合完整。2例NTM性鼻咽炎和5例NTM性喉炎經(jīng)過治療后咽喉部呈慢性咽喉炎改變，潰瘍和新生物皆消失。依據(jù)病情的發(fā)展情況及病灶分泌物培養(yǎng)情況，口服抗生素的療程在2周至1年不等。經(jīng)過上述治療，18例五官NTM病皆病情好轉(zhuǎn)，癥狀消失，病變部位愈合。

討 論

5例眼角膜NTM病患者均有準分子激光原地角膜消除術(shù)史和局部糖皮質(zhì)激素用藥史，所以考慮引起角膜感染NTM的原因可能是醫(yī)原性感染，包括手術(shù)器械的消毒液、沖洗液和滴眼液的污染；術(shù)后佩戴角膜接觸鏡的污染；雙眼手術(shù)使用同一套手套或多例患者使用同一套手術(shù)器械(包括微型角膜刀)；術(shù)后患者局部使用糖皮質(zhì)激素等[3]。眼角膜NTM病表現(xiàn)為眼球充血、眼痛、流淚、視力下降，眼部征象為睫狀充血、角膜基質(zhì)灰白浸潤、邊界不清呈羽毛狀；而眼結(jié)核表現(xiàn)更為多樣性，常見的初始癥狀為視網(wǎng)膜點狀結(jié)節(jié)，之后可能進一步發(fā)展成以玻璃體積膿為主要癥狀的眼內(nèi)炎。13例耳鼻咽喉NTM病患者中有10例患者肺部有陰影，考慮繼發(fā)于NTM肺炎。2例鼻咽NTM病患者都伴頸部淋巴結(jié)腫大，考慮頸部淋巴結(jié)感染了NTM。引起中耳及鼻咽喉部NTM感染或許是吸入水或者土壤的霧滴所致。鼻咽部及喉部NTM病局部病灶表現(xiàn)為黏膜充血水腫，輕度糜爛，并有菜

花樣新生物。鼻咽結(jié)核及喉結(jié)核癥狀與鼻咽NTM病及喉NTM病癥狀相似，但結(jié)核性的咽喉部黏膜更糜爛，表面附著的分泌物更多。6例中耳NTM病患者表現(xiàn)為外耳道流膿，膿液呈白色豆渣樣，檢查后發(fā)現(xiàn)其鼓膜充血且部分穿孔，而結(jié)核性中耳炎起病初所流膿液多為黃色清水樣，逐步發(fā)展成為干酪樣分泌物。

NTM感染一般是機體防御機能低下，作為繼發(fā)性或伴隨性疾病發(fā)生。感染具有濃厚的機會性是此菌致病性的一個顯著特點。往往在老年人、慢性阻塞性肺疾病患者、惡性腫瘤患者、腎透析、器官移植時給予免疫抑制劑以及應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素患者中，本病的發(fā)生率增加[4]。本組18例患者中，超過70歲的老年患者僅1例，2例患者有高血壓病史，其余患者均平素健康；5例眼角膜NTM病患者是由于準分子激光原地角膜消除術(shù)后的并發(fā)癥，13例耳鼻咽喉NTM病患者沒有明顯的誘因。故此，筆者考慮本組耳鼻咽喉NTM病患者是因為在機體防御機能低下時局部吸入含有NTM的氣霧，NTM停留在鼻咽及喉部或者進入肺部造成感染后，大量的分泌物在鼻咽部、喉部留存致繼發(fā)感染。

實驗室檢查有助于疾病的準確診斷，對NTM引起的感染，最有效的檢查是五官病灶分泌物的培養(yǎng)和菌種鑒定，同時，通過藥敏試驗尋找治療有效的抗生素。在臨床上治療NTM病時，大環(huán)內(nèi)酯類的克拉霉素和氨基糖苷類的阿米卡星，以及利福霉素類衍生物利福布汀，外加一線抗結(jié)核藥物乙胺丁醇，是首選的藥物治療方案[5]。筆者對18例五官NTM病患者的局部病灶和全身的用藥方案就是參考藥敏試驗結(jié)果、結(jié)合患者情況而制定的完整的藥物組合方案，從而更有效地提高了治療效果。但在本組患者的治療過程中，由于患者在臨床癥狀和體征上與五官結(jié)核病相似，初診時根據(jù)病理抗酸染色陽性與結(jié)核性肉芽腫病變，或者病灶分泌物涂片抗酸桿菌染色陽性，首先考慮為五官結(jié)核病。在病灶分泌物培養(yǎng)結(jié)果沒有出來之前的一段時間內(nèi)，只能按照五官結(jié)核病來進行治療，給予患者常規(guī)的抗結(jié)核藥物治療方案，在全身抗結(jié)核藥物治療的同時給予異煙肼、利福平和鏈霉素于病灶部位局部用藥。由于病灶部位分泌物培養(yǎng)及藥敏試驗需要時間較長，在這期間觀察到患者局部病變改善不明顯，治療效果不佳，病灶潰瘍經(jīng)久不愈合，新生物未縮小，分泌物未明顯減少且血清結(jié)核抗體五項檢查陽性項目均未超過3項，提示病灶可能不一定是結(jié)核分枝桿菌感染，而有可能是NTM感染。此時，及時給予硫酸阿米卡星對局部進行治療，使局部病灶病變在藥敏結(jié)果出來前得到一定改善，病灶新生物有所縮小、分泌物減少、潰瘍逐步愈合，患者病情得到有效控制。待藥敏試驗結(jié)果出來后，再制定相應(yīng)的全身治療方案，從而使患者的病情得到了進一步控制。

綜上所述，五官NTM病患者的臨床癥狀不典型，對于臨床工作中遇到的抗結(jié)核藥物治療效果不理想的患者，應(yīng)結(jié)合胸片、血清結(jié)核抗體五項檢查，以及局部病灶的控制情況及病情變化，提前給予阿米卡星等藥物的局部治療，以及早控制病情；并根據(jù)分泌物的細菌學(xué)培養(yǎng)、菌種鑒定及藥敏試驗結(jié)果，結(jié)合患者情況，制定完整的藥物組合治療方案，局部使用敏感藥物治療，從而提高對該病的診斷準確性與治療有效性。