經(jīng)皮左心耳封堵術診治進展

馮浩欣，趙福海

（中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100091）

心房顫動（atrial fibrillation，AF）作為最常見的一種心律紊亂的疾病，多是由各種危險因素導致心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)而引起。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在我國30-85歲群體中有0.65%的人群患有此病，在80歲以上老年人中患病率達7.0%以上[1]。心房顫動最常見的并發(fā)癥為血栓栓塞性腦卒中，大多數(shù)血栓形成于左心耳處（尤其是非瓣膜性房顫患者，nonvalve latrial fibrillation，NVAF）?？诜鼓幦缛A法林等作為預防房顫并發(fā)栓塞的有效措施，存在患者依從性差以及因基因多態(tài)性引起的抗凝效果多變、需要頻繁監(jiān)測、致命性出血等問題限制其臨床應用[2]；盡管新型口服抗凝藥避免了其使用過程中需要頻繁監(jiān)測國際標準化比值（INR），也存在著上述類似問題。因此，經(jīng)皮左心耳封堵術（percutaneous closure of left atrial fibrillation，PCLAA）在預防房顫患者并發(fā)腦卒中方面顯示出光明前景。

1 PCLAA的作用原理

左心耳是原始左房的殘余結(jié)構(gòu)，內(nèi)部含有豐富不規(guī)則的梳狀肌，其不光滑的內(nèi)皮使血流于此處速度減慢并形成渦流而促使血栓形成。在房顫患者中，90%的非瓣膜性房顫的血栓均形成于左心耳處（left atrial appendage，LAA）。左心耳封堵術的主要原理是通過穿刺股靜脈成功后將導絲送至右心房，在經(jīng)食道心臟超聲引導下，穿透房間隔，將封堵器釋放于左心耳，阻止血流進入其中從而達到預防血栓形成的作用。

2 PCLAA的適宜人群

對于房顫患者行左心耳封堵的比較公認適應癥為：具有CHA2DS2-VASc評分≥2分，并含有以下任一項的①對口服抗凝藥如阿司匹林或利伐沙班等無明顯的禁忌癥②對長期服用華法林有嚴重的不良反應者③有因房顫引發(fā)血栓栓塞/TIA事件發(fā)生者④HAS-BLED評分≥3分。在2018年發(fā)布的“心房顫動:目前的認識和治療的建議”中增加了一項建議符合以上標準的非瓣膜性房顫患者可行經(jīng)皮左心耳封堵術以預防血栓栓塞事件（推薦級別為Ⅱa,B）[3]。

3 PCLAA的操作裝置及相關臨床研究

3.1 PLAATO封堵裝置

該類型最早于2001年用于臨床，也是第一個左心耳封堵裝置。該裝置的主要結(jié)構(gòu)為一個可自動膨脹的鎳鈦記憶合金籠的封堵器和一個輸送導管組成。Ostermayer等[4]于2005年在J Am Coll Cardiol發(fā)表了一項對111例房顫患者年齡（71±9）歲行左心耳封堵術的研究，其中植入成功的108例，平均隨訪9.8個月，結(jié)果顯示僅有兩名患者發(fā)生中風，而在器械植入后1個月和6個月時，經(jīng)食道超聲心動圖（TEE）未發(fā)現(xiàn)移位或移動血栓。2009年Park等[5]對73例房顫患者（永久性65例，陣發(fā)性8例）應用PLAATO閉塞LAA，71例患者裝置植入成功（一名于圍術期死亡，一名因植入物不穩(wěn)定而行心臟外科手術）。對其進行24個月隨訪，所有患者均未發(fā)生中風。2010年，Bayard等發(fā)表了目前為止關于PLAATO裝置的最大一項研究，該研究共納入180例患者，162例完成了手術，進行2個月隨訪，經(jīng)TEE檢查示126例LAA封堵成功，所有患者的卒中發(fā)生率僅為2.3%/年，低于卒中的預測值（6.6%/年）。盡管PLAATO裝置封堵左心耳在既往的臨床研究中肯定了其在降低腦卒中方面的有效性，但血栓脫落、心臟壓塞等并發(fā)癥的高發(fā)生率限制了它在臨床上的應用，而且因為各種原因該產(chǎn)品已于2006年停產(chǎn)而退出市場。

3.2 Amplatzer Cardiac Plug（ACP）封堵裝置

ACP是在美國圣猶達公司研發(fā)的Amplatzer房間隔封堵器的基礎上發(fā)展而來，于2009年首次應用于左心耳封堵，并在2016年正式進入中國市場。該裝置由封堵器（鎳鈦合金絲網(wǎng)，包括由中間腰部連接的圓瓣和圓盤）和輸送裝置（裝載導絲組件、裝載器、止血法、輸送導絲等）組成。據(jù)統(tǒng)計，目前世界范圍內(nèi)已完成一萬多例ACP的臨床植入。2014年Wiebe J等[6]為了評估應用Amplatzer Cardiac Plug行左心耳封堵的安全性，對60例CHA2DS2-VASc≥1分及對華法林禁忌的房顫患者進行了1.0-2.8年不等的隨訪，結(jié)果示隨訪期間無一例卒中發(fā)生（基于CHADS2評分估計的卒中風險為5.8%/年）。2016年，Tzikas A等[7]收集了來自22個中心的共1047例行ACP封堵左心耳的AF患者，共1019名患者手術成功，ACP植入率為98.2%，術后平均隨訪13個月，隨訪期間僅有18例植入成功的患者發(fā)生了腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA），發(fā)生率為1.8%。2017年Costa MJMD等[8]對15例使用ACP封堵左心耳的非瓣膜性房顫患者進行了單中心研究，該項研究入組的所有患者的CHA2DS2-VASc及HASBLED評分均提示一年內(nèi)發(fā)生血栓栓塞及出血的高風險性，分別于術后6個月及12個月進行隨訪，未出現(xiàn)與該裝置相關的血栓栓塞事件或卒中的發(fā)生。

3.3 Watchman封堵器

Watchman是由Boston Scientific研發(fā)的新型左心耳封堵裝置，該裝置同之前的封堵器相似，基本結(jié)構(gòu)是鎳鈦合金網(wǎng)狀支架，該部分在到達左心耳時能夠釋放而膨脹，并由尾端的倒鉤樣結(jié)構(gòu)抓取左心耳而固定支架，網(wǎng)架表面覆有一層聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）微米膜以封堵左心耳。Watchman裝置自問世以來，已在全球20多個國家上市，包括2015年通過FDA認證在美國上市和2014年進入中國市場，現(xiàn)已超過10000多例房顫患者植入成功。作為第一種在國內(nèi)上市的左心耳封堵器，其有效性、安全性都已通過了大量研究獲得了肯定。PROTECT AF[9-11]是第一個研究左心耳封堵的多中心開放性前瞻性隨機研究，患者以2：1的比例被隨機分配到Watchman組或華法林組，術后對患者進行最長5年的隨訪，主要終點事件為中風、血栓栓塞或各種原因所致的死亡。裝置組和華法林組的卒中/TIA的發(fā)生率分別為，3.0%/年：4.9%/年（術后1年），2.0%/年：2.7%/年（術后2.3年），1.7%/：1.8%/年（術后5年），且卒中事件的發(fā)生率隨著隨訪時間和隨訪人次的增加而有下降的趨勢，裝置組與對照組相比在預防腦卒中方面無劣效性，但裝置組存在較高的并發(fā)癥，可能與術者經(jīng)驗不足、對照組的樣本量較小有關。PREVAIL研究[12]與PROTECT AF研究相似，旨在證明左心耳封堵術的安全性及有效性，隨訪后分析發(fā)現(xiàn)裝置組與對照組的卒中發(fā)生率分別為：0.7%/年：1.6～2.2%/年，術后不良反應明顯低于PROTECT AF研究[13]。ASAP研究[14]對來自4個醫(yī)學中心的總計150例使用Watchman封堵左心耳的非瓣膜性房顫患者在術后3,6,12,18和24個月進行了隨訪，卒中事件的發(fā)生率較前兩項研究結(jié)果相似（1.7%/年），不良事件發(fā)生率僅8.7%（包括與裝置相關的栓塞事件2例，心包積液5例，股動脈假性動脈瘤/血腫/出血3例，其他3例），也低于PROTECT AF研究（10.0%）。但此研究缺乏對照組或替代治療組，無法證實在不適宜口服華法林的患者中，LAA閉合是否能夠有利的減少缺血性卒中的發(fā)生。EWOLUTION試驗[15]是一個正在進行中的關于Watchman封堵左心耳的隨機臨床研究，共計納入1025例植入watchman封堵器的患者（其中73%被認為不適合口服抗凝藥治療，30.5%在術前發(fā)生過短暫性腦缺血發(fā)作TIA/缺血性卒中）。目前來看，術后7天內(nèi)僅有1例發(fā)生中風事件，1年后的隨訪結(jié)果顯示僅20例發(fā)生了缺血性卒中/TIA（1.5%/年，遠低于其基于CHA2DS2-VASc評分預估的發(fā)生率10.1%/年），且無論患者有無抗凝禁忌癥，在死亡率、中風、出血等方面無明顯的差異。

3.4 其他類型的LAA封堵裝置

除了以上三種臨床研究最多的左心耳封堵器外，還有國產(chǎn)的Lifetech LAmbre TM及LAmaX TM 封堵裝置，主要是固定裝置的金屬傘架及阻斷血流進入左心耳的密封盤。馮向飛[16]等對17例非瓣膜性房顫患者進行的單中心研究，植入率100%，術前術后分別使用低分子肝素、阿司匹林及氯吡格雷抗凝治療，術后僅有1例發(fā)生心包積液，3個月后經(jīng)TEE檢查示封堵狀態(tài)良好，隨訪6個月無腦卒中及其他并發(fā)癥發(fā)生，該研究顯示了LAmbre的操作性強，安全性高等特點，Lam YY等[17]在動物實驗中對LAmbre TM封堵器進行了短期研究（隨訪3個月無梗塞相關事件的發(fā)生），新一代國產(chǎn)LAmaX TM封堵器目前尚在動物實驗階段，從吳曉霞等[18]在對30只犬進行左心耳封堵的研究中，雖然術后發(fā)現(xiàn)4例發(fā)生傘盤壓迫二尖瓣，5例發(fā)生殘余分流，3例有少量的心包積液，但是為該類型封堵器的選擇原則、操作技巧為后續(xù)研究提供了借鑒。

4 左心耳封堵術的相關并發(fā)癥

左心耳封堵術能夠顯著預防房顫并發(fā)腦卒中已從眾多臨床研究數(shù)據(jù)中證實，但該種手術作為一種有創(chuàng)操作，也存在著與手術相關的并發(fā)癥，主要包括：心包積液/心包壓塞、器械相關栓塞、裝置表面的血栓、空氣栓塞、穿刺處血管損傷、死亡等。心包積液/壓塞的發(fā)生率在0.4%-4.0%不等，且發(fā)生率會因術者的操作經(jīng)驗增加、封堵裝置改善等而下降[19]。器械相關栓塞是左心耳封堵術最嚴重的并發(fā)癥之一，相關文獻報道其發(fā)生率從最初的3.9%降至2.7%[19-20]，可能與術者的經(jīng)驗積累及經(jīng)食管超聲檢查輔助操作等有關；其栓塞的位置可在胸/腹主動脈、左心室流出道等，此時?？赏ㄟ^圈套裝置將其撤回至鞘管內(nèi)，嚴重者需行心臟外科手術將其取出。裝置表面的血栓是術后遠期并發(fā)癥中最常見的一類，其發(fā)生率在4%左右[9,13]，多因左心耳封堵不全及患者抗凝療程短、依從性差。

5 小 結(jié)

左心耳封堵術作為一種新型的預防房顫患者并發(fā)卒中的手段，盡管臨床應用中已顯示其有效性、安全性，但仍存在諸多問題亟待解決：①左心耳封堵術有效減少了房顫患者卒中的風險，但器械相關血栓風險較高，部分患者術后依舊需要長期口服抗凝藥；②左心耳封堵術操作復雜，需要較長學習曲線，需要多學科協(xié)作；③左心耳封堵術是否會對左心耳的內(nèi)分泌功能產(chǎn)生不利的影響尚未可知；④左心耳封堵術花費較高，尚未納入醫(yī)保報銷。左心耳封堵術作為一種預防術式，未來需要規(guī)范適應癥，以及國內(nèi)循證證據(jù)的支持。