非小細(xì)胞肺癌的靶向和免疫治療進(jìn)展

王麗萍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院肺癌中心 鄭州 450052

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌總數(shù)的80%～85%，絕大多數(shù)患者就診時已發(fā)生局部擴(kuò)散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)機(jī)會[1]。目前晚期NSCLC的治療手段主要包括化療、放療、靶向治療及免疫治療。靶向治療及免疫治療的問世使得NSCLC治療進(jìn)入“個體化治療”和“精準(zhǔn)治療”的時代。驅(qū)動基因指導(dǎo)下的分子靶向治療研究進(jìn)展迅速，常見的NSCLC驅(qū)動基因如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)、肉瘤致癌因子1受體酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1-receptor tyrosine kinase，ROS1)等已有相應(yīng)的分子靶向藥物，它們均可延長疾病控制時間及總生存時間。隨著腫瘤免疫學(xué)的迅速發(fā)展，免疫治療逐漸引起重視，被認(rèn)為是最有希望治愈惡性腫瘤的治療手段。本文主要介紹了NSCLC的靶向和免疫治療進(jìn)展。

1 靶向治療

1.1靶向治療現(xiàn)狀靶向治療藥物成為近年來腫瘤學(xué)的研究熱點之一。EGFR、ALK、ROS1、ret原癌基因(ret proto-oncogene, RET)、鼠類肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene, KRAS)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2， HER2)、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B,BRAF)等NSCLC驅(qū)動基因靶點的發(fā)現(xiàn)，徹底改變了傳統(tǒng)的以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療模式。肺癌突變聯(lián)盟一項關(guān)于晚期肺腺癌患者的研究顯示，驅(qū)動基因陽性的患者接受靶向治療后較驅(qū)動基因陰性患者的生存期更長[2]。因此，分子靶向治療的選擇對驅(qū)動基因陽性的NSCLC患者至關(guān)重要。

1.1.1 EGFR基因突變 目前國內(nèi)上市的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)包括第一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代阿法替尼，第三代奧希替尼。多項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗[2-6]證實EGFR-TKIs治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者的療效優(yōu)于化療，因此NCCN指南推薦吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼作為EGFR突變陽性晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前研究[7]顯示第一代EGFR-TKIs整體療效相當(dāng)；阿法替尼與吉非替尼的數(shù)據(jù)顯示第二代EGFR-TKIs較第一代可獲得更長的無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)，但總生存期(overall survival, OS)無差異，加之第二代EGFR-TKIs毒副作用更大，且不能克服耐藥問題，限制了其發(fā)展。

第一代及第二代EGFR-TKIs治療晚期NSCLC獲得了良好療效，但往往在治療6～13個月后，普遍出現(xiàn)耐藥問題，臨床表現(xiàn)為腫瘤進(jìn)展，該現(xiàn)象被定義為“繼發(fā)性耐藥”，其中50%～60%繼發(fā)性耐藥是由T790M突變所致[8]。

奧希替尼作為第三代EGFR-TKIs，是一種針對EGFR基因20外顯子T790M突變的選擇性高效不可逆TKI。AURA研究[9]顯示奧希替尼用于EGFR-TKIs耐藥后T790M突變陽性的NSCLC患者，PFS、客觀緩解率(objective response rate, ORR)優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合鉑類化療方案，且不良反應(yīng)更小。AURA3和FLAURA研究[10-11]證實，對比第一代EGFR-TKIs，奧希替尼顯著延長了患者PFS，且對伴有腦轉(zhuǎn)移的患者療效顯著。2018版NCCN指南推薦奧希替尼作為NSCLC的一線治療方案。然而，進(jìn)一步隨訪發(fā)現(xiàn)，奧西替尼同樣面臨繼發(fā)性耐藥的難題，其耐藥通常發(fā)生在治療后9～13個月，最常見的機(jī)制為EGFR C797S突變。

1.1.2 ALK融合和ROS1重排 2007年，SODA等[12]首次在NSCLC腫瘤標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4(EML4)與間變性淋巴瘤激酶(ALK)的融合基因，并證實EML4-ALK 可以誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展，而ALK抑制劑不僅可以抑制腫瘤增殖，甚至能誘導(dǎo)腫瘤凋亡。EML4-ALK融合基因被確定為NSCLC靶向治療的重要靶點。

克唑替尼作為第一代ALK抑制劑，PROFILE 1014及PROFILE1029兩項研究[13-14]奠定了其一線治療ALK陽性的晚期NSCLC的地位。克唑替尼在ALK陽性的晚期NSCLC患者中顯示出良好的療效，但仍普遍存在耐藥問題。ALEX和J-ALEXⅢ期研究[15]成果顯示，第二代ALK抑制劑艾樂替尼無論從PFS還是抑制腦轉(zhuǎn)移方面都顯示出絕對優(yōu)勢。2017版NCCN指南推薦艾樂替尼作為初治ALK陽性的晚期NSCLC的一線治療方案。艾樂替尼是首個在頭對頭Ⅲ期臨床試驗中被證實優(yōu)于另一種ALK抑制劑的靶向藥物，也是目前一線治療中位PFS最長的藥物。第三代ALK抑制劑勞拉替尼具有強(qiáng)大的顱內(nèi)活性，且與既往治療方案無關(guān)，是目前入腦效果最好的ALK抑制劑。

ROS1重排在NSCLC中的檢出率為1%～2%[16]。一項克唑替尼用于ROS1陽性的Ⅰ期臨床試驗(NCT00585195)[17]結(jié)果顯示，其治療有效率為72%，中位緩解持續(xù)時間(duration of overall response, DOR)為17.6個月，中位PFS為19.2個月。2017版NCCN指南推薦克唑替尼用于一線治療ROS1陽性的晚期NSCLC。

1.1.3 其他少見的驅(qū)動基因 RET基因重排是一種新的肺癌驅(qū)動基因，Ⅱ期臨床試驗[18]結(jié)果顯示RET抑制劑卡博替尼和凡德他尼具有抗腫瘤活性及安全性，2018版NCCN 指南推薦對于RET基因重排的NSCLC患者，靶向治療一線選用卡博替尼和凡德他尼。

RAS是 NSCLC中最常見的原癌基因，其突變發(fā)生率為20%～25%，其中KRAS突變占RAS突變的90%[19]。雖然KRAS突變率高，但針對KRAS突變的靶向藥物較少。目前并沒有被確證過的針對KRAS突變的有效治療方法。

HER2擴(kuò)增是NSCLC EGFR-TKIs耐藥的機(jī)制之一，對于HER2過表達(dá)的NSCLC患者，無論是單用化療、單用曲妥珠單抗治療還是曲妥珠單抗聯(lián)合化療均未見顯著的臨床療效。因此，需要更多研究去探索針對HER2突變的更為有效的靶向治療藥物。

BRAF突變在肺癌患者中占2%，其中約一半為BRAF V600E突變。BRAF抑制劑達(dá)拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼治療V600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，顯示出良好的治療效果，其有效率為63%，中位PFS為9.7個月[20]。其他BRAF抑制劑同樣獲得了良好的有效率和PFS。

“實對”與“悟?qū)Α笔撬囆g(shù)創(chuàng)作中的兩個范疇，中國古代文論講究“悟?qū)Α保袊鴤鹘y(tǒng)繪畫體系反映了“悟?qū)Α钡拿缹W(xué)觀。西方的表現(xiàn)派強(qiáng)調(diào)藝術(shù)家表現(xiàn)主觀的感受和情感，不拘泥于實景描寫，其中的原理是與中國藝術(shù)中“悟?qū)Α钡睦碚撌窍嗤ǖ摹Ｃ鎸⒙牡囊环彤嫞覀儾浑y發(fā)現(xiàn)，她懂得“悟?qū)Α钡牡览怼Ｋ褟默F(xiàn)實生活中獲得的感受，精心提煉，“化”成藝術(shù)品，寄托自己的情思。她很早就領(lǐng)悟到寫實與表現(xiàn)之間的關(guān)系，她的油畫即使是寫生的，也決不是如實描繪。她始終保持對客觀物象的敏感，敢于和善于強(qiáng)化或渲染她感覺到的特性，把平凡的景象組成有藝術(shù)感染力的畫面。

1.2靶向治療耐藥靶向治療在取得顯著臨床療效的同時面臨的最大困境是繼發(fā)性耐藥。通過不斷的探索，對于靶向治療耐藥的分子機(jī)制研究已取得初步進(jìn)展。常見的幾種機(jī)制包括：繼發(fā)突變導(dǎo)致耐藥、旁路信號激活導(dǎo)致耐藥、基因擴(kuò)增導(dǎo)致耐藥、表型轉(zhuǎn)化導(dǎo)致耐藥以及其他原因?qū)е碌睦^發(fā)性耐藥。

如前文所述，EGFR T790M突變是導(dǎo)致一代EGFR-TKIs獲得性耐藥最主要的分子機(jī)制，占所有耐藥病例的50%～60%。針對T790M突變的第三代EGFR-TKIs奧希替尼療效顯著并具有良好的入腦效果，但其本身也面臨繼發(fā)性耐藥的困境。

常見的導(dǎo)致耐藥發(fā)生的旁路信號激活有HER2基因激活。研究[21]表明，EGFR-TKIs耐藥患者腫瘤組織中HER2突變比例為12%～13%，而未經(jīng)EGFR-TKIs治療患者的腫瘤組織中HER2突變比例僅為1%。PIK3CA、BRAF V600E等少見突變也屬于旁路信號激活的潛在機(jī)制。

MET擴(kuò)增是NSCLC中EGFR-TKIs常見耐藥的機(jī)制之一，這種耐藥機(jī)制與EGFR T790M突變無關(guān)[22]。2018版NCCN指南推薦對于高水平的MET擴(kuò)增或MET 14外顯子突變的NSCLC患者可選克唑替尼治療。研究[23]報道，約10%的EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的NSCLC患者腫瘤組織中存在C-MET基因擴(kuò)增；C-MET擴(kuò)增可導(dǎo)致下游PI3K/Akt信號通路激活，從而繞過被抑制的EGFR基因，激活下游信號通路造成耐藥。

病理類型轉(zhuǎn)化成小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)也是重要的耐藥機(jī)制。Sequist等[24]報道37例EGFR突變陽性肺腺癌患者接受EGFR-TKIs治療耐藥后，再次組織活檢顯示，5(14%)例組織學(xué)類型轉(zhuǎn)化為SCLC，而這部分患者對SCLC化療方案敏感。此外，還有許多導(dǎo)致耐藥的潛在機(jī)制正在研究中，如p53基因缺失或突變、NF-κB激活等。充分認(rèn)識耐藥相關(guān)機(jī)制對于預(yù)防和解決NSCLC患者繼發(fā)性耐藥具有重要意義。

1.3靶向治療耐藥的解決方法驅(qū)動基因陽性的NSCLC是一類具有獨(dú)特臨床病理特征的疾病亞型，在亞洲人群中比例較高，部分患者可以通過靶向治療獲益[25]。但對于所有的小分子靶向藥物而言，繼發(fā)性耐藥均不可避免。對于繼發(fā)性耐藥的NSCLC患者，鼓勵其再次行組織活檢、明確耐藥機(jī)制、并根據(jù)病理及分子學(xué)特征采取針對性治療，是解決繼發(fā)性耐藥的主要且有效手段。目前，靶向治療聯(lián)合化療、靶向治療聯(lián)合抗血管生成藥物以及靶向治療聯(lián)合免疫治療的臨床試驗正在廣泛開展，也為延緩或克服繼發(fā)性耐藥提供了臨床依據(jù)。當(dāng)然，針對潛在靶點研制新藥是克服耐藥的根本途徑。

2 免疫治療

腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)之間的平衡關(guān)系在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，免疫逃逸是腫瘤賴以生存的重要原因。隨著對腫瘤免疫微環(huán)境的深入研究，腫瘤免疫治療迅猛發(fā)展，是繼化療、放療、靶向治療后又一新興的腫瘤治療方式，已經(jīng)成為包括肺癌在內(nèi)的腫瘤治療的一個重要研究領(lǐng)域。

2.1免疫治療現(xiàn)狀目前，腫瘤免疫治療分為經(jīng)典免疫治療和免疫檢查點抑制劑治療。按照機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答方式，經(jīng)典免疫治療分為主動免疫和被動免疫：腫瘤疫苗屬于主動免疫，過繼免疫細(xì)胞治療屬于被動免疫。而免疫檢查點抑制劑因獲得令人矚目的療效，使晚期NSCLC的治療模式發(fā)生了巨大改變，其重要性愈發(fā)凸顯。

2.1.1 經(jīng)典免疫治療 腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式，如腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)蛋白或多肽、表達(dá)腫瘤抗原的基因等導(dǎo)入患者體內(nèi)，克服腫瘤引起的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)免疫原性，激活患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，從而達(dá)到控制或清除腫瘤細(xì)胞的目的，是一種主動免疫治療方法。目前已知的腫瘤疫苗有全細(xì)胞疫苗(如樹突狀細(xì)胞疫苗)、腫瘤多肽疫苗(如L-BLP25)、基因工程疫苗(如Belagenpumatucel-L疫苗和黑色素瘤相關(guān)抗原A3疫苗)和抗體腫瘤疫苗(如NY-ESO-1疫苗和表皮生長因子疫苗)[26-27]。近年來，研發(fā)新型的腫瘤疫苗已經(jīng)成為腫瘤免疫治療的熱點之一，但關(guān)于肺癌疫苗的研究多停留在臨床前或臨床研究階段，且臨床試驗結(jié)果不盡如人意。原因為：腫瘤疫苗只是激活抗腫瘤免疫反應(yīng)的起始步驟，受腫瘤微環(huán)境的免疫抑制效應(yīng)影響，即使能引起血清學(xué)反應(yīng)，最終卻可能無法產(chǎn)生抗腫瘤作用；另外，并非所有的腫瘤相關(guān)抗原都是免疫治療的理想靶點，加之肺癌腫瘤抗原的免疫原性較弱，同時受接種方式、劑量等影響，雖然在肺癌治療領(lǐng)域取得一定進(jìn)展，但腫瘤疫苗應(yīng)用于肺癌的臨床效果仍需要大量基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)一步驗證。

2.1.2 免疫檢查點抑制劑 免疫細(xì)胞表面廣泛表達(dá)多種共信號分子，其中免疫檢查點與共刺激分子分別作為負(fù)向和正向調(diào)控機(jī)制，一起確保免疫系統(tǒng)精確調(diào)控，避免免疫系統(tǒng)過度應(yīng)答，造成自身免疫性疾病。腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)免疫檢查點分子導(dǎo)致免疫細(xì)胞“無能”，是腫瘤免疫逃逸的重要機(jī)制。目前，研究較多的免疫檢查點主要有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)、程序性細(xì)胞死亡受體配體1(PD-L1) 等。此外，淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG-3)、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)、B和T淋巴細(xì)胞弱化子(BTLA)等新的檢查點分子也受到研究者的關(guān)注[35]。免疫檢查點抑制劑主要通過阻斷這些分子而激活T細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。

CTLA-4抑制劑伊匹單抗是最早進(jìn)行臨床試驗的抗腫瘤免疫治療藥物, 可以明顯改善晚期黑色素瘤患者的生存期[36]。一項Ⅱ期臨床試驗[37]結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用化療藥物相比，伊匹單抗聯(lián)合紫杉醇/順鉑可將肺癌患者的PFS由4.6個月延長至5.7個月。但是，CTLA-4抑制劑由于過度激活T細(xì)胞，往往導(dǎo)致自身免疫毒性反應(yīng)的發(fā)生，因此，對于CTLA-4抑制劑來說，最大的挑戰(zhàn)莫過于制定相應(yīng)的治療方案，以平衡抗腫瘤免疫與自身免疫。

繼CTLA-4抑制劑之后，PD-1抑制劑(納武單抗和帕博利珠單抗)和PD-L1抑制劑(阿特珠單抗)先后上市。臨床數(shù)據(jù)[38-39]顯示，這些抗體可以使14%～20%進(jìn)展期 NSCLC患者獲得更快、更持久的藥物應(yīng)答反應(yīng)。納武單抗二線治療進(jìn)展期肺鱗狀細(xì)胞癌和非鱗狀細(xì)胞 NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(Checkmate-017、Checkmate-057)[40-41]結(jié)果顯示，納武單抗組OS、ORR、PFS及1 a生存率均明顯提高，改變了以往多西他賽作為二線治療藥物的權(quán)威地位。有研究[42]比較了帕博利珠單抗和多西他賽二線治療PD-L1陽性的晚期NSCLC患者的療效，結(jié)果顯示帕博利珠單抗組OS及PFS明顯延長，優(yōu)于多西他賽，且PD-L1強(qiáng)陽性患者獲益更明顯。PD-L1抑制劑阿特珠單抗治療NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(OAK)[43]結(jié)果顯示，阿特珠單抗組中位OS比多西他賽組平均延長了4.2個月。基于以上臨床研究結(jié)果，免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑徹底改變了NSCLC二線治療的格局，成為二線治療的首選方案。

PD-1/PD-L1抑制劑在二線治療中的顯著成果也推動了其在一線治療中的應(yīng)用。Reck等[44]的臨床研究(keynote-024)首次證實了帕博利珠單抗單藥一線治療晚期NSCLC的效果優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療，帕博利珠單抗已獲得美國FDA和歐盟藥品監(jiān)管局( EMA)批準(zhǔn)，用于一線治療PD-L1高表達(dá)(TPS評分≥50%)、EGFR及ALK突變陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC。

2.2免疫治療面臨的挑戰(zhàn)免疫治療面臨的挑戰(zhàn)主要為不良反應(yīng)和耐藥。大多數(shù)不良反應(yīng)是免疫系統(tǒng)功能紊亂所致，通過對癥治療、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及相關(guān)單抗、停止免疫治療等多種手段，可改善或緩解癥狀。當(dāng)然，臨床應(yīng)用中也出現(xiàn)過致死性不良反應(yīng)，因此要求臨床醫(yī)師對免疫治療的適應(yīng)證和禁忌證有更精確的評估。與其他抗腫瘤藥物一樣，免疫治療不可避免會產(chǎn)生耐藥，有關(guān)的耐藥機(jī)制有以下幾種學(xué)說，T細(xì)胞抗原識別障礙、T細(xì)胞活化障礙、T細(xì)胞效應(yīng)功能障礙。目前報道的具體機(jī)制有2-MG突變，TNF-α下調(diào)gp-100表達(dá)并轉(zhuǎn)化成神經(jīng)生長因子受體，WNT/β-catenin信號通路異常，CD28/B7共刺激信號缺失，癌基因信號通路異常(例如BRAF、PTEN等)，γ-干擾素(IFN-γ)通路中JAK1或JAK2突變，PD-L1及TIM-3持續(xù)表達(dá)，以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)、髓源抑制細(xì)胞(MDSCs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、趨化因子等介導(dǎo)的免疫抑制[45]。免疫治療的有效性毋庸置疑，但如何解決其耐藥性才是保證療效的根本。

2.3免疫治療困境的解決方法為減輕免疫治療的不良反應(yīng)、克服快速耐藥，國內(nèi)外腫瘤領(lǐng)域的專家付出了不懈努力，通過基礎(chǔ)研究和臨床驗證，目前大多數(shù)專家認(rèn)為免疫聯(lián)合治療是未來腫瘤治療的主要趨勢。

研究[46]表明，如果某種方式能夠使弱免疫原性腫瘤變成免疫治療敏感的強(qiáng)免疫原性腫瘤，即將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，或能進(jìn)一步加強(qiáng)免疫治療的功效。基于這一理論基礎(chǔ)，免疫聯(lián)合治療策略應(yīng)運(yùn)而生，包括免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合免疫、免疫聯(lián)合抗血管生成治療在內(nèi)的多種臨床試驗相繼展開。

免疫聯(lián)合治療的目的是減緩耐藥并提高有效率。臨床試驗[47]證實帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療一線治療晚期NSCLC可將ORR提高至55%，同時不良反應(yīng)發(fā)生率未明顯增加。Keynote-189 Ⅲ期臨床試驗[48]對比了帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑標(biāo)準(zhǔn)雙藥化療與單純化療治療NSCLC的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組療效優(yōu)于單純化療組，其結(jié)果不受PD-L1表達(dá)水平影響，而且隨著PD-L1表達(dá)水平自<1%升至≥50%，聯(lián)合用藥組獲益逐漸增大。CTLA-4和PD-1/PD-L1作用機(jī)制不同，雙免疫檢查點聯(lián)合治療預(yù)計有協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤的作用，是臨床研究的熱點。Checkmate-012 Ⅰ期臨床試驗[49]首次證實了雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療晚期NSCLC的有效性，且不良反應(yīng)可耐受。Checkmate-227是一項Ⅲ期臨床試驗，比較了PD-1抑制劑納武單抗聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹單抗方案和單純化療治療NSCLC的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療較化療顯著提高了腫瘤突變負(fù)荷(TMB≥10 mu/Mb)患者的PFS、OS、DOR和ORR[50]。這一研究一方面確立了雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療的一線地位，另一方面提供了更為合理有效的療效預(yù)測標(biāo)志物，擴(kuò)大了免疫治療的受益人群。IMpower150是PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗與化療的Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示三聯(lián)療法的中位PFS較貝伐單抗聯(lián)合化療顯著延長(8.3個月vs6.8個月)[51]。與此同時，探索新聯(lián)合模式的腳步從未停止：已有研究[52]試圖將靶向藥物與免疫治療聯(lián)合以增加驅(qū)動基因陽性NSCLC患者的受益；放療與免疫治療聯(lián)合用于治療肺癌局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者有巨大的潛力。探索新的聯(lián)合治療方案必將成為未來免疫治療的重要研究方向。

當(dāng)然，腫瘤進(jìn)展時，縱向時間軸上的序列檢測同樣重要，應(yīng)盡可能重新活檢以分析腫瘤生物學(xué)改變，部分耐藥后患者采取聯(lián)合用藥仍能取得可觀療效。

3 討論

隨著靶向治療及免疫治療的發(fā)展，晚期NSCLC的治療策略由傳統(tǒng)化療向個體化精準(zhǔn)治療邁進(jìn)。對于NSCLC患者而言，基因檢測尤為重要，包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、HER2、BRAF等。第三代EGFR-TKIs奧希替尼已被2018版NCCN指南推薦用于EGFR T790M突變患者的一線治療。PD-1/PD-L1表達(dá)水平也成為預(yù)測免疫治療療效的常規(guī)檢測項目，其他如腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤特異性T細(xì)胞浸潤檢測等也日益重要。晚期NSCLC患者一線治療的選擇仍依賴于基因突變譜及PD-L1表達(dá)狀況。驅(qū)動基因陰性患者的治療仍以含鉑類雙藥化療為主，驅(qū)動基因陽性的患者可采取靶向治療，PD-L1表達(dá)陽性(>50%)的患者采用PD-1/PD-L1單抗治療。二、三線治療方案可考慮化療、免疫治療或聯(lián)合治療。晚期肺癌嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，并具有不可治愈性，研發(fā)新型抗腫瘤藥物、探索療效更佳的治療方案迫在眉睫。潛在靶點的研究，尤其是新型免疫治療相關(guān)靶點的發(fā)現(xiàn)將為NSCLC的精準(zhǔn)治療帶來新希望。腫瘤疫苗和過繼免疫細(xì)胞的種類和作用方式也越來越多樣化，并取得了可觀的臨床療效。我們正在進(jìn)行用PD-1抗體鈍化T細(xì)胞治療晚期NSCLC的臨床試驗，并已初見療效。隨著多項臨床試驗的開展，化療聯(lián)合靶向治療、化療聯(lián)合免疫治療、免疫治療聯(lián)合靶向治療等多種治療方法的組合將為肺癌的臨床治療翻開新的篇章。