脊髓性肌萎縮癥Ⅱ型患者1例并文獻復習

劉 洋， 張 華

脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy，SMA)是一種會引起嬰兒死亡的遺傳性疾病，其發(fā)病率在活產(chǎn)嬰兒中約為1/11000，以脊髓前角細胞退化所致的進行性肌肉無力和萎縮為特點，是一種罕見的神經(jīng)肌肉疾病[1]。現(xiàn)將我院門診就診的1例患者報道如下：

1 臨床資料

患者，男，27歲，因“乏力、肌肉萎縮26 y”于2017年4月17日于我院就診。家屬代訴患者6月齡時無明顯誘因出現(xiàn)較同齡嬰兒運動少，蹬腿乏力，8月齡雙下肢練習站立時支撐困難。智力發(fā)育正常，無吞咽困難、呼吸困難，無抽搐及意識障礙，無發(fā)熱、腹瀉、皮疹。輾轉(zhuǎn)于多處醫(yī)院就診均未明確診斷，對癥治療效果欠佳，故未再診治。現(xiàn)患者四肢肌肉進行性萎縮，出生至今均不能自行行走。4 y前患者四肢無力加重，常伴肩頸部脹痛，偶發(fā)飲水嗆咳。查體：生命體征平穩(wěn)，心肺腹查體陰性，脊柱后突畸形。專科檢查：神志清楚，語言功能正常，智力正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，直接、間接對光反射靈敏。伸舌居中，可見舌肌輕微震顫，舌肌無萎縮，四肢肌肉萎縮明顯，遠端肌肉關(guān)節(jié)攣縮畸形。四肢肌力1級，肌張力低，腱反射減弱，深、淺感覺檢查正常，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。外院輔助檢查：肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶、血脂、血常規(guī)、大小便常規(guī)、心電圖、腹部彩超、泌尿系彩超、頭部CT未見明顯異常。X線提示脊柱后突側(cè)彎畸形。我院肌電圖提示：慢性神經(jīng)源性損害電生理改變，多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，累及運動纖維為主，嚴重脫髓鞘損害伴軸索改變。追蹤患者2019年1月11日基因檢測結(jié)果(檢測方法MLPA)：在受檢者中檢測到SMN1基因第7號外顯子拷貝數(shù)為0，SMN2基因第7號外顯子拷貝數(shù)為3。

2 討 論

SMA是由位于染色體5q13.2上的生存運動神經(jīng)元基因 1(SMN1)突變引起的常染色體隱性遺傳病。最常見的突變是外顯子7的純合缺失，導致SMN蛋白缺陷[2]。根據(jù)發(fā)病年齡和臨床病程，SMA分為5種類型：0型、Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型。

SMA 0型：常認為在宮內(nèi)即發(fā)病，常于1歲內(nèi)死亡，為最嚴重的一種類型；SMA Ⅰ型：出生6 m內(nèi)發(fā)病，有嚴重的張力減退，對稱性弛緩性麻痹，同時存在矛盾的呼吸、鐘形上軀干、吮吸和吞咽不良，在這些患者中，死亡平均時間為13.5 m，很少超過2歲；SMA Ⅱ型：在出生6～18 m期間發(fā)病，患者可以獨坐但不能獨立行走，通常存在脊柱側(cè)凸，多發(fā)性微小肌陣攣也很常見，延髓功能差、肋間肌肉較弱，因此咳嗽能力很差并且很難自主清除氣管分泌物；SMA Ⅲ型：在18 m之后發(fā)病，存在癥狀異質(zhì)性，通常存在脊柱側(cè)凸及關(guān)節(jié)過度使用的情況，能獨立行走但具有失去行走能力的高風險，這取決于癥狀發(fā)作時的年齡，進一步被分類為SMA Ⅲa型(發(fā)病<3歲)，發(fā)病10 y后仍能夠行走的概率為73%，SMA Ⅲb型(發(fā)病>3歲)發(fā)病10 y后仍能夠行走的概率為97%；SMA Ⅳ型：是最不嚴重的類型，發(fā)生在成年患者，伴有彌漫性對稱性近端肌無力，腱反射缺乏或明顯減弱，運動障礙輕微，沒有呼吸或營養(yǎng)問題[1，3]。SMA的嚴重程度是可變的。因為人類擁有第二個SMN基因SMN2。SMN2和SMN1通過基因反向復制相關(guān)聯(lián)。SMN1編碼有功能的全長蛋白，SMN2在外顯子7中含有堿基C-to-T突變，導致編碼的蛋白第7外顯子編碼的核心功能區(qū)缺乏，與SMN1編碼的蛋白相比不夠穩(wěn)定，生成的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物易降解，僅在SMN1基因缺失時，起劑量補償作用[4]。SMN2拷貝數(shù)是SMA表型的主要調(diào)節(jié)劑，能夠在一定程度上預測SMA的表型，大部分SMA 0型0拷貝，Ⅰ型1或2個拷貝，Ⅱ型3個拷貝，Ⅲ型常有3或4個拷貝[5]。

基因檢測被認為是確認SMA診斷的標準。該測試檢測SMN1基因的純合缺失或突變，同時也可以檢測SMN2拷貝數(shù)，對于部分具體發(fā)病時間不清除的患者，可以通過SMN2拷貝數(shù)幫助分型。本案例患者嬰幼兒起病，病程26 y，慢性進行性加重，四肢肌肉萎縮明顯，遠端肌肉關(guān)節(jié)攣縮畸形，合并脊柱后突側(cè)彎畸形，查體四肢肌力1級，肌張力低，腱反射減弱，病理征陰性，深、淺感覺檢查正常，肌電圖提示慢性神經(jīng)源性損害電生理改變，基因檢測發(fā)現(xiàn)該患者SMN1基因第7號外顯子拷貝數(shù)為0，SMN2基因第7號外顯子拷貝數(shù)為3。故明確診斷為SMN2型。但患者無明顯家族史，神經(jīng)遺傳病中常染色體隱性遺傳家族史追溯困難，該患者父母為致病基因攜帶者可以不發(fā)病，患者無子女，遺傳圖譜難以繪制(因費用問題，該患者父母未完成基因檢測)。

進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病慢慢奪走患者的身體能力，治療需要迫切，但傳統(tǒng)的有效的小分子藥物至今尚未發(fā)現(xiàn)，主要以支持性措施治療為主：提供充足的營養(yǎng)，呼吸輔助，以及預防肌無力引起的并發(fā)癥。另一種方法是使用合成的反義核苷酸(ASO)來調(diào)節(jié)影響疾病進展的基因SMN2的表達。ASO藥物Nusinersen(Spinraza)是第一種用于治療小兒和成人SMA患者的藥物。Nusinersen是一種反義核苷酸，可促進SMN2產(chǎn)生全長蛋白。Nusinersen治療可延長I型SMA患者的生存期，2型SMA患者在nusinersen治療后也表現(xiàn)出不同運動量表數(shù)據(jù)的改善，它于2016年12月底獲得美國食品和藥物管理局的批準，并于2017年6月獲得歐洲藥品管理局的批準[1]。

Nusinersen通過鞘內(nèi)給藥，推薦劑量是每次給予12 mg，用4個負荷劑量開始Nusinersen治療。首次三個負荷劑量應(yīng)在14 d間隔被給予。在其后每4 m一次維持劑量[6]。其治療費用不菲，第一年的治療費為750，000美元，隨后每年的治療費用為375，000美元，對很多家庭來說很難承受。德國的一項研究估計，未接受Nusinersen治療的I型SMA患者的護理費用約為每年10萬歐元，2型患者的護理費用約為每年9萬歐元，該藥物的治療效果能夠減輕殘疾負擔，通過多種檢測方法早期識別藥物敏感者、篩查新生兒，在癥狀出現(xiàn)前對患者進行治療來優(yōu)化藥物療效并減輕社會負擔，可以降低這種創(chuàng)新藥物的成本負擔[7]。

綜上所述，脊髓性肌萎縮癥是一種以脊髓前角細胞退化所致的進行性肌肉無力和萎縮為特點、常染色體隱性遺傳的相對罕見的神經(jīng)肌肉疾病，目前依靠臨床表現(xiàn)、肌電圖檢查、基因活檢等手段很容易明確診斷，但至今仍沒有有效的小分子藥物，新發(fā)現(xiàn)的反義核苷酸藥物Nusinersen已被證實其效果，但價格昂貴，很多家庭均不能承受，目前仍然以對癥治療為主。該藥物的發(fā)現(xiàn)為脊髓性肌萎縮癥的藥物研發(fā)奠定了很好的基礎(chǔ)，相信在不久的將來，該病可以被廣泛的治療，造福很多家庭并減輕社會負擔。