特發性震顫的治療研究進展

張 鵬綜述， 龔黎民審校

特發性震顫(essential tremor，ET)是一種被定義為“雙側上肢動作震顫”的綜合征，是成人最常見的運動障礙之一[1]。目前普萘洛爾和撲米酮仍是第一線用于治療特發性震顫的口服藥物[2]。然而關于治療的長期療效知之甚少，因為很少有試驗進行長期隨訪。很少有I類證據證明干預措施有其療效。手術治療方案的出現為受影響最嚴重的患者提供了新的選擇。在過去的10 y中，從化學去神經到非侵入性神經調節的新型治療方法為該領域帶來了新的希望。在撰寫這篇綜述時，美國神經病學學會(AAN)和意大利運動障礙協會(IMDA)都為原發性震顫的治療制定了指導方針[3]。本文擬對指南中強調推薦藥物、化學去神經、外科干預措施、生活方式管理及新興療法進行。

1 藥物治療

口服藥物是臨床中的首選方式。但是現有的治療特發性震顫的藥物并不理想。許多患者對它們沒有反應，而那些有治療效果的患者在日常生活中得到的改善后遵醫囑服藥情況也令人擔憂。一項研究回顧了3種不同研究環境下528例患者的治療反應，報告稱大約1/3的患者停止了治療原發性震顫的藥物[2]。當單一治療提供部分反應但不夠充分時，應考慮綜合治療。但是臨床中藥物的副作用可能會限制單藥治療和多藥治療。其中AAN和IMDA的推薦藥物主要有以下幾類：

1.1 β受體阻滯劑

1.1.1 普萘洛爾 普萘洛爾是治療原發性震顫的推薦一線藥物之一。普萘洛爾以分次給藥，每日3次。但是長期普萘洛爾治療不能客觀地改善患者頭部震顫和聲音震顫[4]。小型研究表明，長效普萘洛爾與短效制劑效果相同；暴露于這兩種藥物的患者都更喜歡長效制劑。對服用普萘洛爾的患者進行為期1 y的隨訪顯示，治療效果持續，但有時會降低，一些患者需要增加劑量。另外普萘洛爾對糖尿病患者應謹慎使用，因為它能掩蓋低血糖的腎上腺素能征象和癥狀。在無禁忌證的情況下，因左室收縮功能障礙導致的穩定型心力衰竭患者可服用普萘洛爾[5]。

1.1.2 阿替洛爾 因為普萘洛爾是支氣管哮喘和變應性鼻炎患者的禁忌證；所以選擇性β受體阻滯劑可能被認為是在這些情況下適用。AAN指南推薦選擇性β受體阻滯劑阿替洛爾(每日100 mg)為“可能有效”[6]。

1.1.3 阿羅洛爾 一項多中心交叉試驗(n=145完成的研究)報道，特發性震顫對阿羅洛爾的反應明顯優于對普萘洛爾的反應(每日30 mg阿羅洛爾vs每日160 mg普萘洛爾；P=0.002)[7]。

1.1.4 索他洛爾 一項隨機、雙盲，安慰劑對照試驗24例患者發現，索他洛爾(每天兩次，每次80 mg)治療原發性震顫明顯優于安慰劑(P<0.01)；但其效果沒有直接與普萘洛爾的進行比較[8]。

1.1.5 納多洛爾 在一個10例的雙盲交叉試驗中，納多洛爾與安慰劑進行了比較，結果顯示，每日劑量分別為120 mg和240 mg時，納多洛爾具有療效，高劑量沒有額外的好處[9]。

1.1.6 小結 綜上非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾是治療原發性震顫的首選藥物之一，如果患者由于某種原因不能服用普萘洛爾時，可以選擇服用替代的非選擇性或高選擇性β受體阻滯劑，則其常作為可作為二線治療。

1.2 撲米酮 撲米酮也是治療原發性震顫的首選藥物。撲米酮和普萘洛爾一樣有效，更有可能完全抑制肢體震顫。一項雙盲比較研究(n=113)表明，所有劑量的撲米酮均能改善肢體震顫。較低劑量的250 mg與750 mg的較高劑量一樣有效[10]。但是震顫的減少并不一定意味著功能的改善。一項對11例最初對撲米酮有反應的患者進行的觀察研究報告了該藥的療效下降和停藥(n=3)。在4 w的加速度評估中，震顫的強度降低了45%(SD 41%)，而在12 m后仍在使用該藥的患者中，震顫的強度降低了41%(SD 34%)。一個回顧性的研究顯示(n=30)，大約50%(n=14)的患者服用撲米酮有改善的聲音震顫。頭部震顫對撲米酮并不總是有反應[11]。

1.3 托吡酯 撲米酮被IMDA推薦為第一線治療特發性肢體震顫的藥物，但被AAN作為第二線的治療。在一項大型多中心、雙盲、安慰劑對照、平行設計研究(n=108托吡酯，n=100安慰劑)中，托吡酯的使用使得Fahn-Tolosa-Marin震顫分級量表的評分提高了約30%。功能和殘疾的改善(P<0.001)[12]。隨機對照試驗的薈萃分析報告了運動技能和功能障礙的改善[13]。副作用的影響導致了一個高的藥物戒斷率[12]。

1.4 加巴噴丁 加巴噴丁是這兩種指南中的二線治療。AAN的建議是基于一項比較、雙盲、安慰劑對照試驗，其中16例患者在治療組每天3次服用400 mg加巴噴丁，經過15 d的治療，發現輕度至中度震顫減輕，與每日服用普萘洛爾120 mg無顯著差異[14]。一項雙盲、安慰劑對照、交叉試驗報告說，每天分次服用1800 mg加巴噴丁和2700 mg加巴噴丁對肢體震顫的改善幅度不大，在完成試驗的20/25例患者中，兩種劑量的加巴噴丁的療效沒有顯著差異[15]。

1.5 苯二氮卓類藥物 常用的兩種苯二氮卓類藥物，阿普唑侖和氯硝西泮，推薦作為二線治療。一項雙盲、安慰劑對照平行研究(n=24)報道了服用阿普唑侖的患者的臨床改善(P<0.01)。另一項雙盲安慰劑對照試驗(n=22)報告說，接受阿普唑侖治療的患者，“震顫強度”評定量表的功能能力和整體功能子集有所改善(P=0.03)[16]。雙盲安慰劑對照試驗顯示，每天服用4 mg氯硝西泮的患者(n=15)獲益(P<0.001)。后來一項對14例嚴重運動性震顫患者的研究報告稱，平均劑量為2.2 mg的氯硝西泮平均可使震顫減少71%。

1.6 唑尼沙胺 弱證據支持唑尼沙胺用于治療特發性震顫。2017年的Cochrane研究也發現，沒有足夠的證據支持其有效性和安全性[17]。然而，IMDA認為唑尼沙胺是二線治療。一項雙盲，安慰劑對照試驗(n=20)報告了唑尼沙胺對震顫的加速進展有所改善[17]。一項評估者盲法開放治療試驗(n=25)發現大約1/3的患者至少有中度改善[18]。

1.7 抗精神病藥

1.7.1 奧氮平 抗精神病藥物對肢體震顫有一定的療效。在一項開放性前瞻性試驗中，37例患者接受了奧氮平治療，大多數患者每日分次服用10～20 mg[19]。震顫顯著改善，并且效果維持超過6 m。并且鎮靜副作用在治療開始1 w后減輕。一項隨機、雙盲、交叉研究比較了奧氮平(20 mg/d)和普萘洛爾(120 mg/d)對38例患者的療效，這些患者此前至少對另一種治療原發性震顫的藥物沒有反應[20]。

1.7.2 氯氮平 在一項開放性試驗中，12 例原發性震顫患者接受氯氮平治療，劑量從18～36 mg不等。其中7例的震顫癥狀有明顯改善，2例有輕微改善，3例沒有任何改善。在一項隨機、雙盲、交叉研究中[21]，15例有副作用或對普萘洛爾或普米酮耐藥的患者服用12.5 mg氯氮平，那些震顫反應超過50%的人被要求留在試驗的開放標簽組中，并允許檢查人員跟蹤他們的反應。患者接受每天50 mg的治療，并隨訪1～2 y。13例患者同意進入該組，所有患者在整個研究過程中都有臨床反應。沒有發現耐受性的跡象，并且大多數鎮靜患者發現這種情況在6～7 w后顯著減少。

1.7.3 總結 兩種藥物均明顯改善震顫，治療30 d后兩種藥物療效無顯著差異。近40%服用奧氮平的患者報告說他們的震顫完全消失了，約58%的患者有輕微/幾乎不明顯的震顫。本研究中的患者沒有任何明顯的副作用。

1.8 其他藥物 AAN指南指出尼莫地平可能對特發性震顫有效。在一個小型雙盲安慰劑對照試驗中，尼莫地平每天4次以30 mg的劑量給16 例特發性震顫患者服用。在完成試驗的15例患者中，有8例患者在服藥2 w后震顫癥狀有所改善。

2 化學去神經

IMDA和2005年AAN指南建議，在內科難治性特發性震顫病例中注射肉毒桿菌毒素。1996年，第一個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(n=25，治療組13例)報道了用肉毒桿菌毒素治療原發性震顫患者的結果[22]。治療組的患者接受了50個單位的毒素注射(15個單位的橈骨腕屈肌，15個單位的尺骨腕屈肌，10個單位的橈骨腕伸肌，10個單位的尺骨腕伸肌)。4 w后，在沒有臨床反應和副作用的情況下，另一組注射以雙倍劑量進行。患者報告有輕微的改善，但沒有明顯的功能改善。

2001年，一項隨機對照試驗比較了低劑量和高劑量肉毒桿菌毒素對特發性震顫患者肢體震顫的影響[23]。患者被隨機分為3組，一組針對與前一組相同的肌肉進行干預：總共注射50個單位、100個單位或安慰劑。低劑量和高劑量毒素注射的主觀改善(75%的治療vs 27%的安慰劑；P<0.05)。在治療過程中，兩組患者的震顫姿勢都顯示出持續的改善。然而，運動性震顫在注射后僅6 w就明顯改善。大約30%的低劑量組患者和70%的高劑量組患者出現副作用。

對這些初步研究的爭論之處在于，雖然注射用肌肉的選擇是一致，但在肌肉受累的可變性和原發性肢體震顫的方向性，此外，原發性肢體震顫的復雜性和變異性具有挑戰性，臨床醫生的視覺評估與運動評估的一致性僅為36%[24]。為了改善預后，后來的研究尋求個性化注射的方法。一項對20例患者的開放標簽研究研究了一次治療后6 m注射肉毒桿菌毒素的效果[25]。注射者通過加速測量和肌電圖來識別受累肌肉。在可能的情況下，避免使用伸肌，因為增加了第3位手指伸展無力的風險。沒有使用肌電圖指導。1 m后，患者的日常生活自我問卷活動有顯著改善(33.1(SD 14.83)vs 19.1(9.55)；3 m(33.1 m(17.70 m)；注射后，P<0.001)。

對接受A型肉毒桿菌毒素治療的患者進行開放標簽研究，隨訪時間最長，每4 m隨訪10例接受肉毒桿菌毒素注射的患者[26]。通過運動傳感器進行運動震顫評估，確定劑量模式。通過這種方式，針對與患者震顫相關的肌肉(手腕彎曲/伸展、旋前/旋后、手臂近端彎曲/伸展)量身定制的，而不是在預先確定的位置使用預先確定的劑量。在96 w的研究中，患者的功能和震顫都有明顯改善。

2018年發表的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉試驗報告稱，在特發性震顫患者的肌電圖指導下定制注射肉毒桿菌毒素的好處[27]。據報道，在4 w(2 vs 3；P=0.003)和8 w(2 v 3；P<0.001)輕度手無力(約4%)。治療的成功歸因于避免伸肌，使用低劑量注射到屈肌(通常為10個單位)和定制注射。患者很少接受超過100單位的毒素。注射后4 w和8 w的評估顯示效果良好。

一項雙盲安慰劑對照試驗研究了肉毒桿菌毒素治療頸部震顫[28]。參與試驗的10例患者中有3例沒有手部震顫，也不符合目前對特發性震顫的定義。一半的患者對注射有中度到顯著的反應：雙側胸鎖乳突肌(40 U/肌肉)和頭狀脾肌(60 U/肌肉)。

一項開放性試驗顯示肉毒桿菌毒素注射對特發性震顫患者的聲音震顫的益處[29]。主要副作用是局部肌肉無力，導致發音和呼吸音受損。另外一項對原發性震顫中聲帶震顫患者的回顧性研究為肌肉選擇提供了指導，并報告了重復注射的一致臨床反應[30]。值得注意的是，這些患者中的許多人是“特發性震顫+”，因為一半的研究患者同時患有其他的肌張力障礙。

3 外科干預措施

3.1 腦深部電刺激 在20世紀90年代以前，特發性震顫的主要外科治療是丘腦損傷。然而，隨著腦深部刺激(DBS)的發展，這種方法逐漸失寵。DBS可以在有或沒有全身麻醉的情況下完成。先鉆一個孔，然后植入電極。微電極和宏電極記錄可用于輔助定位引線。顱內電極最終連接到植入的脈沖發生器。雖然會選擇評估替代的導聯位置，但大多數手術中的特定震顫的方法是針對丘腦腹側中間核(ViM)中的單側或雙側導線放置[31]。震顫的改善被認為是由于于中斷ViM中的同步觸發。在ViM中接受DBS治療的患者報告肢體震顫嚴重程度和日常生活活動的改善，以及“緊張情緒”等非運動癥狀都有所改善[32]。

一項對28例原發性震顫患者進行的ViM DBS患者隊列的回顧性分析發現，手術后10 y內肢體震顫持續減少，盡管在一段時間內可以看到一些療效下降，與基線相比，第1年有66%的改善，而與基線相比，第10年有48%的改善[33]。頭部震顫常因放置單側和雙側ViM而改善。研究表明，聲音顫抖的改善并不一致[34]。

目前研究發現尾部透明帶(cZI)是一種替代ViM引線放置的位置。對ViM(n=17)和cZI靶向(n=19)的回顧性研究表明，cZI是一個較好的靶點[35]。一項對15例患有雙側cZI DBS的原發性震顫患者進行連續招募的研究顯示，他們的動作震顫、近端震顫和日常生活活動都有顯著改善，這些改善持續了7 y之久[36]。

3.2 聚焦超聲治療 MRI引導下的高強度聚焦超聲(MRIgFUS)是一種創傷性手術，其侵入性小于DBS。目前的方法允許穿透顱骨而不加熱骨頭。研究發現丘腦ViM核是典型的病變部位。在一項開放性非控制性試驗研究中，15例患有嚴重藥物難治性特發性震顫的患者接受了ViM核的MRIgFUS損傷[37]。在震顫、殘疾和生活質量評分方面有顯著改善。在接下來的1 y里，另外兩個開放標簽試驗報告了震顫持續改善(3～6 m)，副作用最小。隨后，一項雙盲試驗(n=76)隨機分組的內科難治性特發性震顫患者接受單側消融治療與假手術的比例為3∶1。術后1 m、3 m、6 m和12 m進行評估，使用Tremor臨床震顫評分量表測量震顫的嚴重程度[38]。術后3 m，介入治療組手部震顫的改善幅度為47%，而假手術組僅為0.1%。組間差異為8.3(95%置信區間5.9～10.7)%。治療12 m后，持續受益，治療側震顫較基線改善40%，差異為7.2(6.1～8.3；與基線相比P<0.001)。未治療組的震顫沒有明顯改善。研究還發現，患者的生活質量和功能能力得分也得到了持續改善。目的報告術后共濟失調(20%)和主觀平衡障礙(16%)，少數患者(4%～5%)仍存在。

在文獻檢索之日，MRIgFUS的最長隨訪時間為2 y。2012～2016年，在兩個臨床站點對37例FUS手術患者進行的一項研究顯示，持續的震顫治療效果顯著，其中75%的患者至少部分震顫減少[39]。在這項試驗中，持續的療效被觀察到為2 y，但效果逐漸減弱。近46%的患者在第1年的震顫有明顯的減輕；在第2年，減少了35%。作者推測這種效應減弱的原因可能是多因素的，包括病變大小的減小、周圍水腫的減少或靶向不準確。一項前瞻性、多中心、隨機的試驗也報告了持續2 y隨訪的益處，62%的患者的震顫評分有50%的改善。兩例患者無震顫。在第1年和第2年之間可以看到輕微的震顫和殘疾評分進展[40]。

隨著技術的進步，用于MRIgFUS的技術得到了改進。一項回顧性隊列研究使用擴散加權MRI和纖維束成像技術對66例患者進行了評估病變位置，該病變位置為接受FUS ViM損傷的患者提供了最佳臨床結果[41]。確定了跨越ViM邊界和腹尾側核的區域。這個區域與引起副作用的區域不同。大于170 mm3的病變明顯增加了副作用的風險。一項小的前瞻性試驗顯示，使用纖維束成像技術識別病變部位是有益的，并顯示了1.5 T MRI的可行性[42]。

3.3 小結 目前雖然丘腦的腹側中間核是傳統的手術目標，但是尾部透明帶也被研究作為一種可能的優越替代方案。磁共振成像引導高強度聚焦超聲是一種較新的手術替代方案，目前可能是患有一個或者幾個合并癥的患者的最佳治療方案。

4 生活方式管理

特發性震顫患者在書寫、飲食和使用家用設備方面可能面臨相當大的挑戰。使用一些特殊的設備(筆、鼠標)可以幫助降低震動的幅度。這些設備可以幫助患者扣好衣服、寫字、喝水和吃飯。在一項小規模的試點研究中，一種旨在穩定進食時震顫的非侵入性手持設備被證明對11/15的患者有益[43]。

5 新興療法

5.1 新型藥物

5.1.1 1-辛醇 目前正在研究許多新的治療方法。由于許多患者報告有酒精反應性震顫，一種正在開發的新藥是1-辛醇(1- octanol，)，一種長鏈酒精。一項雙盲，安慰劑對照試驗測試4 mg/kg每日劑量(四舍五入到50 mg)，特發性震顫患者明顯改善地震的300 min(優勢手，F1，16 = 5.49，P=0.032 v安慰劑)，與一種趨勢改善治療后150 min[44]。至少128 mg的劑量是可以耐受的。

5.1.2 吡侖帕奈 吡侖帕奈是一種選擇性的，非競爭性的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體拮抗劑，可阻斷突觸后AMPA受體中的谷氨酸活性。在一項臨床試驗研究中發現，試驗中的8例在夜間服用4 mg吡侖帕奈的患者在56 d后震顫癥狀均有所改善，其中一半患者在Tremor震顫臨床評分量表52.13(SD 5.84)至26.1(9.46)的評分中，震顫癥狀改善幅度超過50%(P<0.001)[45]，目前關于吡侖帕奈的功效和耐受性的雙盲，交叉，安慰劑對照試驗的結果正在進行中。

5.2 非侵入性神經調節 通過尺神經和橈神經刺激的非侵入性神經調節是一種正在研究的治療特發性震顫的新方法。一項對照試驗研究(n=23)顯示使用該方式的患者的震顫減少了60%(評分：刺激1.77(SD 0.21)vs假2.77(0.22)；短暫的發紅和瘙癢是最常見的副作用[46]。經顱磁刺激也正在探索作為一種治療選擇。

6 結 論

綜上所述在過去的10 y里，特發性震顫的癥狀、病程和治療反應的可變性使人們認識到特發性震顫是一種綜合征。AAN和IMDA兩份指南都認可普萘洛爾和撲米酮作為一線治療，并都推薦加巴噴丁和阿普唑侖作為二線治療，他們沒有提出多療法的建議。在醫學上難治性的病例中，肉毒桿菌毒素注射、ViM腦深部刺激和ViM引導聚焦超聲在這兩個指南中都得到了認可。另外外科手術治療特發性震顫的也有了新的進展對于特發性震顫的治療，目前的研究熱點是新型口服藥，化學去神經和無創性神經調節療法。